Untersuchung der Mechanismen, die der Invasion von Kardiomyozyten in fibrotisches Narbengewebe während der Herzregeneration bei Zebrafischen zugrunde liegen.

• Antragstellerin: Dr. Arica Beisaw
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553991203

Trotz zahlreicher Fortschritte in unserem Verständnis der kardiovaskulären Biologie sind Herzerkrankungen und Herzinsuffizienz nach wie vor die Hauptursachen für Morbidität und Mortalität in den Industrienationen. Nach einem Myokardinfarkt gehen im menschlichen Herzen Milliarden von Kardiomyozyten (CM) verloren und werden durch eine fibrotische Narbe ersetzt. Diese Narbe ist zwar für die Aufrechterhaltung der Herzfunktion unerlässlich, führt aber schließlich zum Herzversagen. Es besteht nach wie vor ein dringender Bedarf, dieses fibrotische Narbengewebe durch funktionsfähige CM zu ersetzen, um die Lebensqualität der Patienten zu verbessern und die Belastung für unsere Gesundheitssysteme zu verringern. Zellbasierte therapeutische Ansätze zur Remuskularisierung des infarzierten Säugetierherzens werden derzeit intensiv erforscht, denn es hat sich gezeigt, dass die Bereitstellung exogener CM-Quellen die Funktionsfähigkeit des Herzens nach einer Verletzung verbessern kann. Die Integration dieser exogenen CMs in das fibrotische Gewebe des Wirts ist jedoch gering, und es besteht nach wie vor die Notwendigkeit, die Effizienz der Transplantation in das Wirtsgewebe zu erhöhen. Zebrafische, eine Teleostfischart, zeigen eine bemerkenswerte Fähigkeit zur Regeneration ihres Herzens nach einer Kryoverletzung, einem Verletzungsmodell, bei dem eine mit flüssigem Stickstoff gekühlte Sonde am Herzen zum Zelltod, zur Aktivierung einer Entzündungsreaktion und zur Ablagerung einer kollagenhaltigen Narbe führt, ähnlich wie beim Herzinfarkt beim Menschen. Während die Forschungsanstrengungen der letzten zwei Jahrzehnte zu einer immensen Erweiterung unseres Wissens über die Mechanismen der Herzregeneration geführt haben, ist nach wie vor unklar, wie CMs am Wundrand in das fibrotische Narbengewebe nach einer Kryoverletzung eindringen und es schließlich ersetzen. Wir haben den Prozess der CM-Invasion während der Herzregeneration im Zebrafisch charakterisiert und festgestellt, dass sowohl CM-intrinsische Mechanismen als auch Zell:Zell/Zell:ECM-Interaktionen wichtige Regulatoren dieses Prozesses sind. Hier schlagen wir vor, den Einsatz von Mikrofluidik zu testen, um die CM-Invasion ex vivo langfristig zu visualisieren und zu quantifizieren. Außerdem wollen wir genetische Mutanten- und Zellablationsmodelle verwenden, um die CM-intrinsischen Mechanismen zu verstehen, die der CM-Invasion zugrunde liegen, und um herauszufinden, wie regenerative Fibroblasten zur CM-Invasion von verletztem Gewebe beitragen. Letztendlich ist es unser Ziel, das Wissen über die Mechanismen, die dem Ersatz von fibrotischem Narbengewebe durch Kardiomyozyten in der Zebrafisch-Regeneration zugrunde liegen, für die Entwicklung zellbasierter therapeutischer Ansätze zur Remuskularisierung des menschlichen Herzens nach einem Infarkt zu nutzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen