Zum Verständnis des Zusammenhangs zwischen der RNA-Bindung und der antiviralen Aktivität von TRIM25

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Janosch Hennig; Julia Mahamid, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Biophysik ; Immunologie ; Strukturbiologie ; Virologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553843738

Viren stellen eine große Gefahr für die Menschheit dar, wie die jüngsten epidemischen Ausbrüche zeigen. Daher müssen wir die molekularen Mechanismen der angeborenen Immunantwort gegen Virusinfektionen besser verstehen. Häufig spielt das Ubiquitin-System eine wichtige Rolle bei der Auslösung des antiviralen Abwehrmechanismus des Wirts. Von besonderer Bedeutung sind dabei E3-Ligasen, die den Transfer von Ubiquitin auf ihr Substrat vermitteln und damit eine antivirale Reaktion einleiten. Die TRIM-Proteinfamilie (tripartite motif) der E3-Ligasen ist häufig an der Aktivierung von Mustererkennungsrezeptoren beteiligt. TRIM25 ubiquitiert nachweislich RIG-I, wodurch antivirale Signalwege aktiviert werden, die zur Produktion von Interferonen und proinflammatorischen Zytokinen führen. TRIM25 bindet auch RNA, und wir konnten Einblicke in seinen RNA-Bindungsmechanismus gewinnen. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die RNA-Bindung für die antivirale Aktivität von TRIM25 wesentlich ist und dass ein biomolekularer Kondensationsmechanismus TRIM25 in viralen Fabriken innerhalb der Wirtszelle lokalisiert. In den vorgeschlagenen Forschungsarbeiten wollen wir die molekularen Mechanismen der antiviralen Aktivität von TRIM25 und ihre Abhängigkeit von der RNA-Bindung und -Kondensation entschlüsseln, indem wir biophysikalische Experimente, NMR und Kryo-ET mit zellulären Daten kombinieren, einschließlich Infektionsszenarien mit einer Reihe verschiedener RNA-Viren. Diese Arbeit könnte die Grundlage für die Entwicklung einer therapeutischen Strategie gegen RNA-Viren bilden, in deren Mittelpunkt TRIM25 steht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Dr. Mikhail Savitski, Ph.D.