Epigenetische und Nischen-spezifische Regulation der Entwicklung humaner hämatopoetischer Stammzellen im fetalen Knochenmark

• Antragstellerin: Dr. Stephanie Frenz-Wießner
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Entwicklungsbiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553830629

Hämatopoetische Stammzellen (HSCs) gewährleisten lebenslange Blutproduktion durch ausgewogene Selbsterneuerungseigenschaften. Die Etablierung eines balancierten HSC-Reservoirs während der menschlichen Entwicklung umfasst komplexe, schlecht verstandene Reifungsprozesse von HSCs in mehreren aufeinanderfolgenden räumlichen Nischen. Insbesondere stellt der Übergang von HSCs von der Nische der fetalen Leber zur frühen fetalen Knochenmarksnische einen entscheidenden Schritt mit drastischen Verschiebungen in den Eigenschaften von HSCs und ihrer Differenzierung in hämatopoetische Zelltypen dar, der jedoch ein mechanistisches Verständnis vermissen lässt. Unsere vorläufige Multi-Omic-Einzellanalysen von humanen embryonalen und fetalen HSCs zeigten unterschiedliche Chromatin-Konfigurationen von wichtigen Transkriptionsfaktor-Isoformen und HSC-Genen auf, was die Bedeutung epigenetischer Signaturen bei der Definition Stadien- und Nischen-spezifischer HSC-Eigenschaften nahelegt. Um die intrinsischen und extrinsischen molekularen Signale zu verstehen, die die Entwicklung humaner HSCs regulieren, mit einem Schwerpunkt auf dem Übergang zur frühen fetalen Knochenmarksnische, schlagen wir vor: 1. Epigenetische Regulierungsmechanismen der fetalen Entwicklung humaner HSCs zu bestimmen. 2. Die räumliche Architektur der fetalen Knochenmarksnische für die Entwicklung humaner HSCs zu definieren. Das Verständnis der intrinsischen und extrinsischen molekularen Mechanismen, die die Entwicklung humaner HSCs regulieren, wird die Differenzierung und ex vivo-Expansion von HSCs für klinische Anwendungen verbessern und Erkenntnisse zur Pathogenese von intrauterin entstehenden pädiatrischen Leukämien generieren, wodurch möglicherweise neue Behandlungsansätze entwickelt werden können.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Hanna Mikkola, Ph.D.