Funktionen des μ-Opioidrezeptors: Aufklärung der Rolle individueller Aminosäuren bei der Umsetzung der Ligandenbindung in G-Protein-Aktivierung

• Antragstellerin: Dr. Franziska Heydenreich
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Biophysik ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553775064

Der μ-Opioidrezeptor (MOR) ist ein medizinisch höchst relevanter G Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR) und ein wichtiges Zielprotein für Schmerzmedikamente. Die derzeit verwendeten Medikamente haben jedoch immer noch Nebenwirkungen wie Atemdepression; sie können abhängig machen und sogar tödlich sein. Wir schlagen vor, die Wirkung von 399 einzelnen Mutationen im MOR auf die intrazelluläre Signaltransduktion über das G Protein Gi mit zwei verschiedenen Substanzen zu analysieren: den ungefährlichen endogenen Liganden Met-Enkephalin und das weit verbreitete, aber potenziell tödliche Schmerzmittel Morphin. Wir werden analysieren welche Rolle die einzelnen Aminosäuren für die Rezeptorpharmakologie spielen, eine funktionelle Karte der orthosterischen Bindungstasche erstellen, die die Liganden-Rezeptor-Interaktionen mit ihren intrazellulären Effekten verknüpft, und die strukturell und pharmakologisch wichtigsten Aminosäuren identifizieren, die hauptverantwortlich für die Gi-Aktivierung durch den Rezeptor sind. Wir werden zeigen, wie Liganden- und G-Proteinbindetasche durch allosterische Netzwerke miteinander verbunden sind und wie diese Netzwerke durch allosterische Modulatoren beeinflusst werden können. Abschließend werden wir die funktionell relevanten Aminosäuren und allosterischen Netzwerke mit denen des Gs-gekoppelten ß2-adrenergen Rezeptors vergleichen. Die Überschneidungen zwischen diesen Sets wichtiger Aminosäuren weisen uns auf einen möglichen einheitlichen Aktivierungsmechanismus hin, während die Unterschiede rezeptorspezifische Aktivierungsfingerabdrücke darstellen. Mit dieser Arbeit wollen wir ein tieferes Verständnis der molekularen Mechanismen der G-Protein-Aktivierung generieren und untersuchen, wie diese Kenntnisse genutzt werden können, um die Entwicklung von Arzneimitteln, insbesondere von sichereren Analgetika mit weniger ausgeprägten Nebenwirkungen, zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen