Ermittlung von Kopienzahlvariationen aus multi-omic-Einzelzelldaten zum Verständnis der Krebsentwicklung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Maria Colomé-Tatché
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553739126

Es ist bekannt, dass Aneuploidie und Kopienzahlvariationen (CNVs) mit vielen Krankheiten, insbesondere Krebs, in Verbindung stehen. Trotz ihrer klinischen Relevanz sind die Rolle der Aneuploidie bei der Tumorentstehung und die Auswirkungen der CNV-Heterogenität auf die Tumorfitness nach wie vor kaum bekannt. Diese Wissenslücke erfordert die Entwicklung fortschrittlicher Techniken zur umfassenden Untersuchung von Aneuploidie und CNVs auf der Ebene einzelner Zellen. Mit Hilfe von Einzelzellsequenzierungstechnologien können mehrere Ebenen der genomischen Information gemessen werden. Eine der neuesten Techniken ist die Einzelzell-Multiom- Sequenzierung, bei der die Genexpression und der Chromatinstatus derselben Einzelzelle untersucht werden. Meine Gruppe hat vor kurzem eine computergestützte Methode entwickelt, um CNVs aus offenen Einzelzell-Chromatindaten zu ermitteln (scATAC-seq). Wir haben gezeigt, wie unsere Methode die Kopienzahlzustände des Genoms robust identifiziert, verglichen mit einer Grundwahrheit, die durch DNA-Sequenzierung des gesamten Genoms gewonnen wurde. In diesem Antrag wollen wir die Leistungsfähigkeit von Einzelzell- Multiomdaten nutzen, um genomische, transkriptomische und epigenomische Informationen zu integrieren, um CNVs auf Einzelzellebene umfassend zu untersuchen und die Mechanismen der Genregulation in aneuploiden Zellen zu erhellen. Wir beginnen mit einem umfassenden Benchmarking bestehender CNV-Calling- Methoden, die Daten aus der Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA- seq) verwenden, und ermitteln ihre Leistungsfähigkeit. Diese Benchmarking-Studie wird eine wertvolle Ressource für die Gemeinschaft sein und uns wiederum über die beste Strategie zum Aufrufen von CNVs aus Expressionsdaten informieren. Anschließend werden wir uns auf die Entwicklung neuartiger Methoden zur Bestimmung von CNVs aus Einzelzell-Multiomdaten konzentrieren, wobei wir die komplementären Erkenntnisse nutzen werden, die sowohl scRNA-seq als auch scATAC-seq bieten. Schließlich werden wir die entwickelten Methoden auf Einzelzell-Multiomdaten von chromosomal instabilen Krebserkrankungen anwenden, die im Rahmen des Projekts erzeugt werden. Durch die Anwendung der neu entwickelten Methoden auf diese Datensätze werden wir die komplizierte Beziehung zwischen Expression, Chromatin- Zugänglichkeit und Kopienzahlvariationen während der Tumorevolution und der Reaktion auf die Behandlung entschlüsseln. Dieses Projekt wird robusten bioinformatische Methoden für die Untersuchung von Einzelzell-CNV-Heterogenität anhand von Multiome-Daten bieten. Die vorgeschlagene Forschung wird unser Verständnis der Rolle der Aneuploidie bei Krankheiten erheblich verbessern, und die entwickelten Berechnungsmethoden werden weitreichende Anwendungen im Bereich der Onkologie und darüber hinaus haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen