Regulierung der Mikrotubuli-Mechanik während des Umbaus von Epithelien

• Antragstellerin: Dr. Maja Matis
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553713141

Ein Kernelement der Gewebeentwicklung ist das kollektive Verhalten der Zellen, wobei die genaue Integration der lokal erzeugten mechanischen Kräfte in ein globales Kraftmuster kritisch für die zukünftige Zell- und Gewebeform ist. Prozesse, bei denen diese Kraftkoordination gestört ist, bilden die zelluläre Grundlage für zahlreiche Krankheiten, Entwicklungsdefekte und eine fehlerhafte Wundheilung und wurden auch mit verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht. Während die Rolle des Aktins als Generator mechanischer Kräfte gut erforscht ist, wird die Rolle der Mikrotubuli erst allmählich erkannt. Ursprünglich ging man davon aus, dass Mikrotubuli nur eine unterstützende Funktion bei der Zellmechanik spielen, indem sie zum Beispiel zur Stabilisierung des Aktomyosins oder zum Transport von Adhäsionsmolekülen beitragen. Aktuelle Arbeiten haben diese Sichtweise jedoch in Frage gestellt und gezeigt, dass Mikrotubuli in der Lage sind, protrusive Kräfte zu erzeugen, die für die Zellmechanik und für morphogenetische Prozesse wie die Biegung und Ausdehnung des Gewebes entscheidend sind. Die Anzahl der Beweise, dass Mikrotubuli zum mechanischen Zustand von Epithelgewebe beitragen, hat im letzten Jahrzehnt stark zugenommen. Ein entscheidendes Element, welches jedoch immer noch häufig übersehen wird, ist die Frage, wie sich Veränderungen der mechanischen Eigenschaften von Mikrotubuli auf die Zellmechanik auswirken. So haben aktuelle Arbeiten zwar gezeigt, dass Mikrotubuli als Kraftgeneratoren fungieren, berücksichtigen aber nicht die Tatsache, dass es biochemische Unterschiede zwischen den Mikrotubuli gibt, die zu einer zeitlich-räumlichen Verteilung der mechanischen Eigenschaften innerhalb des Gewebes führen. Hier wollen wir den Mechanismus entschlüsseln, der zur Bildung von Mikrotubuli-Subpopulationen mit unterschiedlichen mechanischen Eigenschaften innerhalb einzelner Zellen führt. Um dieses Ziel zu erreichen, haben wir neuartige optogenetische Werkzeuge entwickelt und bestehende biophysikalische Ansätze verbessert, die es uns nun erlauben die Proteinaktivität mit hoher räumlicher und zeitlicher Präzision zu kontrollieren und die mechanischen Mikrotubuluseigenschaften in vivo zu bestimmen. Unter Nutzung unserer Fachkenntnisse in Biophysik, Entwicklungsbiologie und quantitativer Mikroskopie wird diese Arbeit entscheidende neue Einblicke in die Rolle der Mikrotubuli-Mechanik und deren Regulierung während der Gewebeentwicklung liefern. Insbesondere werden wir (i) die Rolle verschiedener Tubulin-Isoformen und (ii) Nukleationsfaktoren bei der Kontrolle der mechanischen Mikrotubuluseigenschaften während der Gewebemorphogenese bestimmen. Insgesamt wird dieses Projekt nicht nur die molekularen Mechanismen definieren, die die mechanischen Eigenschaften lokaler Mikrotubuli auf zellulärer Ebene regulieren, sondern auch ihre Rolle bei der kohärenten Gewebeentwicklung aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen