Detailseite
Projekt
Geschlechtsspezifische Reaktionen von myeloischen Zellen auf infektiöse Herausforderungen
Antragstellerinnen
Professorin Dr. Hannelore Lotter; Dr. Bianca Schneider
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429191104
Infektionen mit dem einzelligen Parasiten Entamoeba histolytica (Ehis) oder dem fakultativ intrazellulären Bakterium Mycobacterium tuberculosis (Mtb) treten bei erwachsenen Männern häufiger auf als bei Frauen. Im murinen Modell der hepatischen Amöbiasis wurde festgestellt, dass klassische Monozyten, residente Makrophagen und Neutrophile maßgeblich zur Leberschädigung nach Invasion des Parasiten beitragen. Dies geschieht durch die Produktion großer Mengen proinflammatorischer Mediatoren wie TNF, oder auch Chemokinen, die an der Rekrutierung eben dieser Immunzellen beteiligt sind. In früheren Studien mit Mäusen, aber auch durch Experimente mit humanen Zellen konnten wir zeigen, dass Testosteron, welches üblicherweise mit der Unterdrückung immunologischer Reaktionen assoziiert wird, signifikant zur Produktion proinflammatorischer Mediatoren in Monozyten beiträgt. Monozyten scheinen auch eine Rolle bei dem geschlechtsspezifischen Unterschied in der Lungenpathologie während einer Mtb-Infektion zu spielen. Sowohl im peripheren Blutkreislauf als auch im Lungengewebe ist die Präsenz von Monozyten im Tiermodell für diese Erkrankung bei männlichen im Vergleich zu weiblichen Mäusen signifikant höher. Darüber hinaus zeigen Monozyten nach der Infiltration des Lungengewebes eine erhöhte Expression spezifischer inflammatorischer Marker, was auf ihre Beteiligung an immunpathologischen Prozessen, ähnlich denen der Amöbiasis, hinweist. Eine Einzelzellanalyse in Monozyten von Transgender-Männern, die sich einer Testosteron-basierten geschlechtsangleichenden Hormontherapie (GAHT) unterzogen haben, bestätigte, dass Testosteron den proinflammatorischen Zustand von Monozyten direkt verstärkt. Interessanterweise beobachteten wir parallel dazu eine Zunahme in der Expression der Aconitat-Decarboxylase 1 (ACOD1), einem Schlüsselregulator des Immunstoffwechsels, was auf die Induktion eines testosteronvermittelten Mechanismus hindeutet, der den proinflammatorischen Zustand dieser Zellen einerseits verstärken, ihm aber auch entgegenwirken könnte. In der kommenden Förderperiode konzentrieren wir uns darauf, eine detaillierte Analyse des Zusammenspiels zwischen Geschlechtshormonen und Immunstoffwechsel durchzuführen und dabei die Immunantwort von myeloiden Zellen, insbesondere Monozyten, zu untersuchen. Um diese Ziele zu erreichen, werden wir zwei murine Infektionsmodelle (Ehis und Mtb) verwenden, die denselben Geschlechtsunterschied aufweisen wie er auch beim Menschen vorkommt, sowie entsprechende Knock-out-Mausstämme untersuchen. Darüber hinaus werden wir Proben von Transgender-Personen aus den Hamburger Transgender-Kohorten einbeziehen. Schließlich werden wir ein neu entwickeltes In-vitro-Modell der humanen Mtb-Infektion und eine Kohorte von TB-Patienten nutzen, um eine umfassende Immunanalyse durchzuführen, die sich auf Geschlechtsunterschiede bei der Mtb fokussiert und immunmetabolische Mechanismen in den Vordergrund stellt.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
