Neue computergestützte Ansätze zur Bestimmung der absoluten Konfiguration chiraler Moleküle basierend auf anisotroper NMR-Spektroskopie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozent Dr.-Ing. Stefan Immel; Professorin Dr. Han Sun
• Fachliche Zuordnung: Analytische Chemie ; Physikalische Chemie von Molekülen, Flüssigkeiten und Grenzflächen, Biophysikalische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553513584

Die Bestimmung der absoluten Konfiguration galt lange Zeit als die schwierigste Aufgabe im Strukturermittlungsprozess chiraler organischer Moleküle. Für pharmazeutische Verbindungen ist diese Information jedoch entscheidend für die Bewertung ihrer therapeutischen Aktivität. Jüngste Fortschritte in der Entwicklung neuer chiraler Ausrichtungsmedien mit starken enantiodiskriminierenden Effekten bieten neue Hoffnung, die absolute Konfiguration organischer Moleküle allein mittels NMR zu bestimmen, ohne die Moleküle derivatisieren zu müssen. In diesen chiralen Ausrichtungsmedien zeigen Enantiomere unterschiedliche Orientierungspräferenzen, was zwei verschiedene Sätze anisotroper NMR-Daten, wie z.B. dipolare Restkopplungen (RDC), liefert. Eine kritische Herausforderung bleibt jedoch bestehen: Wie nutzt man die unterschiedlichen anisotropen NMR-Parameter, die für beide Enantiomere erhalten wurden, zur Bestimmung der absoluten Konfiguration? In diesem Projekt zielen wir darauf ab, diese Herausforderung zu bewältigen und einen robusten rechnerischen Ansatz zur Vorhersage der Orientierung von Molekülen zu entwickeln, der letztlich die Bestimmung der absoluten Konfiguration komplexer und flexibler chiraler Systeme ermöglicht. Unser Ansatz integriert atomistische Molekulardynamik (MD)-Simulationen mit "Floating Chirality Restrained Distance Geometry"- und "Distance Bounds Driven Dynamics" (fc-rDG/DDD)-Berechnungen. Atomistische MD-Simulationen chiraler Analyten in chiralen Ausrichtungsmedien mit expliziten Lösungsmitteln werden eingesetzt, um die Unterschiede in den Orientierungsordnungen von Enantiomeren vorherzusagen. Die relative Konfiguration und präzise konformationelle Ensembles werden durch fc-rDG/DDD-Berechnungen bestimmt, die isotrope und anisotrope NMR-Daten nutzen. Diese konformationellen Ensembles dienen zur Kreuzvalidierung und Einschränkung des konformationellen Raums, der durch MD-Simulationen gesampelt wurde. Wir erwarten, dass dieser kombinierte Ansatz eine gleichzeitige und zuverlässige Bestimmung sowohl der Konformation als auch der absoluten Konfiguration chiraler Moleküle ermöglicht. Unser ultimatives Ziel ist es, NMR-, organischen und Naturstoffchemikern einen robusten rechnerischen Ansatz auf Basis einer Kombination von isotroper und anisotroper NMR-Spektroskopie anzubieten, mit dem die absolute Konfiguration neuer und herausfordernder chiraler Moleküle zuverlässig und routinemäßig bestimmt werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China, Kanada
• Kooperationspartner: Professor Dr. Bin-Gui Wang; Professor Andrei K. Yudin, Ph.D.