NECAB2 und die mitochondriale Stressantwort

• Antragsteller: Professor Dr. Axel Methner
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553322568

Mitochondrien erzeugen ATP, was wichtig für die neuronale Signalübertragung ist. Dysfunktionale Mitochondrien verschieben das Redox-Gleichgewicht in Richtung einer eher oxidativen Umgebung. Das neuronale kalziumbindende Protein 2 (NECAB2) wird im Striatum und in den Motoneuronen des Rückenmarks stark exprimiert. NECAB2 verstärkt die Signalübertragung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren durch direkte Interaktion. Hohe Kalziumspiegel führen zur Dissoziation von NECAB2 von den Rezeptoren und zur Abschwächung der Rezeptorsignalisierung in einer negativen Rückkopplungsschleife. NECAB2 besteht aus zwei Kalzium-bindenden EF-Händen, zwei Coiled Coil-Domänen und einer evolutionär konservierten enzymatischen Domäne, die atypischen dimeren prokaryotischen Häm-Oxygenasen ähnelt. In der letzten Förderperiode konnten wir zeigen, dass NECAB2 an einem endosomalen Weg der mitochondrialen Stressreaktion beteiligt ist, an dem auch der Rab5-Guanin-Austauschfaktor Alsin beteiligt ist. Alsin-Mutationen sind eine Ursache der familiären amyotrophen Lateralsklerose, bei der es zum Untergang kortikospinaler und spinaler Motoneurone kommt. Unveröffentlichte eigene Ergebnisse zeigen, dass NECAB2 in mitochondrialen Fraktionen hauptsächlich in einem dimeren Zustand vorliegt und dass eine Mutation der EF-Hände die Dimerisierung abschwächt. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse vermuten wir, dass die kalziumabhängige Dimerisierung von NECAB2 in den Mitochondrien seine enzymatische Funktion aktiviert und dass diese Funktion wichtig für den neuartigen Weg der endosomalen mitochondrialen Stressantwort ist. Die physiologischen Kalziumsignale, die zur Dimerisierung führen, und die Substrate dieser enzymatischen Funktion sind noch nicht bekannt. Unbekannt ist auch, wie NECAB2 als Teil der Rab5-vermittelten mitochondrialen Stressreaktion Alsin beeinflusst und mit ihm interagiert. Um diese Wissenslücken zu schließen, wollen wir nun die Signale untersuchen, die die Dimerisierung und subzelluläre Lokalisierung von NECAB2 steuern, Veränderungen in der Eisenhomöostase in Necab2-defizienten Mäusen untersuchen und Proteine identifizieren, die als Substrate für die potenzielle Häm-Oxygenase-Aktivität von NECAB2 dienen könnten, und die Interaktion und Interdependenz von NECAB2 und Alsin bei der Rab5-vermittelten mitochondrialen Stressantwort definieren. Diese Arbeit ist wichtig, da sie darauf abzielt, grundlegende Aspekte der mitochondrialen Stressreaktion zu klären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen