Einfluss des von Makrophagen als Reaktion auf Herzläsionen exprimierten Gens HexB (Hexosaminidase B) auf kardiale Umbauprozesse

• Antragsteller: Professor Dr. Ingo Hilgendorf
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553090013

Beta-Hexosaminidasen sind lysosomale Enzymdimere, die an der Degradation von Glykolipiden, Glykoproteinen und Proteoglykanen beteiligt sind. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass Hexb überwiegend in Makrophagen im Herzen exprimiert wird und dass seine Expression als Reaktion auf sowohl ischämische als auch nicht-ischämische Herzläsionen ansteigt. Daher planen wir in diesem Projekt die Rolle der Phagozytose und der Signalvermittlung über Pattern-Recognition Rezeptoren für die Stimulation der Hexb-Expression in Makrophagen in lädierten Herzen und vergleichsweise in anderen Organen zu untersuchen. Wir werden nach spezifischen Genexpressionssignaturen von Herzmakrophagen-Subtypen mit hoher Hexb-Expression suchen. Transgene Mäuse mit Hexb-defizienten kardialen Makrophagen werden einem Myokardinfarktmodell unterzogen und kardiale Funktionstests, Glykolipidom- und Proteomanalysen sowie heterozelluläre Genexpressionsprofile erstellt, um eine genaue Charakterisierung des Phänotyps zu ermöglichen. Hexosaminidase-Knockout- und Knockdown-Makrophagen werden für mechanistische Studien mit Kardiomyozyten und Fibroblasten co-kultiviert. Das therapeutische Potential wird mittels HEXB-Enzymsupplementierung oder der Behandlung mit Hexosaminidase-Chaperonen, die die endogene HEXB-Enzymaktivität in vivo erhöhen, erforscht. Unsere Hypothese lautet, dass die Hochregulation der Hexb-Expression in Herzmakrophagen das heterozelluläre kardiale Remodelling durch eine kardioprotektive Heterophagie und Signaltransduktion unterstützt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen