Heterogenität von Lipidtröpfchen in der Krebsentstehung und Stressresistenz

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Almut Schulze; Dr. Marteinn Snaebjoernsson
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 538651361

Lipidtröpfchen (LDs) sind dynamische Organellen, die eine wichtige Rolle im zellulären Lipidstoffwechsel spielen. Ihre spezifische Lipid- und Proteinzusammensetzung ist heterogen und kann sich als Reaktion auf eine veränderte Nährstoffverfügbarkeit und den zellulären Stoffwechselzustand ändern. Krebszellen induzieren die LD-Bildung als Reaktion auf die Aktivierung verschiedener onkogener Signalwege oder auf Veränderungen der Nährstoff- und Sauerstoffverfügbarkeit in der Mikroumgebung des Tumors. Die Heterogenität der LDs, die durch Unterschiede in der molekularen Zusammensetzung oder einer Veränderung ihrer Anzahl, Lokalisierung oder Aussehen definiert ist, trägt zu ihrer dynamischen Funktion bei der Kontrolle der zellulären Bioenergetik und der Stress-Regulation bei. Insbesondere schützen LDs Krebszellen vor Ferroptose, einer eisenvermittelten Form des Zelltods, die durch übermäßige Lipidperoxidation ausgelöst wird, indem sie mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFA) sequestrieren, um diese vor oxidativen Schäden zu schützen. Darüber hinaus stellen LDs ein Reservoir für einfach ungesättigte Fettsäuren (MUFA) dar, die der Lipidperoxidation entgegenwirken. Die Sequestrierung verschiedener Fettsäuren in LDs wird von einer Gruppe von Enzymen gesteuert, die selektiv deren Aktivierung und Kopplung während der Triglycerid-Synthese katalysieren. Es ist bereits bekannt, dass einige dieser Enzyme in Krebszellen dereguliert sind. Ziel des vorgeschlagenen Projekts ist es, die Rolle von Enzymen zu untersuchen, die zur molekularen Diversifizierung von LDs beitragen. Dabei soll die Funktion dieser Enzyme in der Regulation der zellulären Bioenergetik, der Resistenz gegen oxidativen Stress und der onkogenen Signalübertragung in Krebszellen untersucht werden. Wir werden dazu die Expression und die subzelluläre Lokalisierung der verschiedenen Faktoren bestimmen, die die Fettsäurekanalisierung und die LD-Heterogenität in Leberkrebszellen steuern, und dabei etablierte Zelllinien und Tiermodelle verwenden. Wir werden zudem die Auswirkungen verschiedener onkogener Mutationen sowie tumorähnlicher Mikroumgebungen auf die LD-Heterogenität bestimmen. Wir werden auch untersuchen, welche Auswirkungen die Modulation der Aktivität dieser Faktoren auf die zelluläre Lipidzusammensetzung und die Heterogenität von LDs in Krebszellen hat. Insbesondere werden wir die Rolle der LD-Diversifizierung beim Schutz von Krebszellen vor übermäßiger Lipidperoxidation und Ferroptose etablieren. Darüber hinaus werden wir anhand eines Mausmodells für Leberkrebs untersuchen, ob die Modulation der LD-Diversifizierung die Krebsentwicklung beeinflusst. Schließlich wird im Rahmen des Projekts geprüft, ob Modulation der LD-Dynamik und der subzellulären Lokalisierung von LDs die zelluläre Bioenergetik und die Stressreaktion in Krebszellen beeinflusst. Die von diesem Projekt erwarteten Ergebnisse werden einen umfassenden Einblick in die Rolle der LD-Heterogenität bei Leberkrebs geben.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5815: Strukturelle und funktionelle Heterogenität von lipid droplets