Epigenetischer Einfluss der EZH2 Inhibition auf die Zelllinienplastizität im hormonsensitiven Prostatakarzinom

• Antragsteller: Dr. Christopher David Hirtsiefer
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 552317552

Hormontherapien sind für das metastasierte, hormonsensitive und kastrationsresistente Prostatakarzinom (PCa) unverzichtbar. Androgendeprivation (ADT) führt u.a. durch erhöhte Expression des Androgenrezeptors (AR) und intratumorale Androgenproduktion zu Kastrationsresistenz. Daher wird die Therapie auf AR-Inhibitoren (ARPi) eskaliert, deren Einsatz zu erneuter Resistenz, höherer Aggressivität und neuroendokriner Transdifferenzierung des PCa (tNEPC) führt. Das Auftreten von tNEPC korreliert mit der genetischen Inaktivierung von RB1/TP53. Epigenetische und molekulare Signalwege der ARPi-Resistenz sind jedoch wenig erforscht. Methylierung und Hochregulierung von EZH2 wurden mit ARPi-Resistenz und Zelllinienplastizität (LP) assoziiert. Die EZH2-Hemmung (EZH2i) kann in vitro die ARPi-induzierte LP umkehren. Das PCa-Wachstum verlangsamte sich außerdem, wenn Enzalutamid (ENZ) mit EZH2i kombiniert wurde. Um das epigenetische Verständnis und die pathologische Komplettremission (pCR) in der Neoadjuvanz kastrationsnaiver Hochrisiko-PCa zu verbessern, entwarf das Vancouver Prostate Center (VPC) die adaptive mehrphasige Studie „Genomic Umbrella Neoadjuvant Study“ (GUNS, NCT04812366). Wir werden die pathologische Analyse von GUNS um eine tiefgehende, multiomische Aufarbeitung erweitern und die Korrelation von pCR mit molekularen Plastizitätsmechanismen analysieren (Ziel 1). In Biopsie- und Prostatektomiegewebe werden wir Plastizitätsmechanismen, und somit therapeutische Ansätze, in genomisch segmentierten PCa-Kohorten definieren. Patienten erhalten einen LHRH-Antagonisten (LHRHa) + Apalutamid (APA) für 8 Wochen und werden nach abgeschlossener Sequenzierung, vor Prostatektomie, für 16 Wochen einem von 4 Subprotokollen (SP) zugewiesen: SP1 (kein ther. Angriffspunkt): LHRHa/APA +/- 2. ARPi Abirateron SP2 (aggressiver Genotyp): LHRHa/ABI +/- Chemo 6 Zyklen Docetaxel SP3 (DNA-Reparaturdefekte): LHRHa/ABI +/- PARP-Inhibitor (PARPi) Niraparib SP4 (Mismatch-Reparaturdefekte): LHRHa/APA +/- PDL-1-Inhibitor Atezolizumab Wir erwarten a) eine Korrelation von LP mit niedriger pCR, b) eine Prädiktion der pCR durch vorbestehende genomische Veränderungen, wobei ARPis in SP2 LP am stärksten induzieren und c) die Beobachtung von LP auch in SP3/4. Patient-derived PCa xenografts (PDX) werden für die Testung des EZH2i Tazemostat zusammengestellt. Die PDXs werden die drei vorherrschenden Untergruppen SP1 (LuCaP23, 49, 78), SP2 (LuCaP96; LTL331, 648) und SP3 (LuCaP70, 136, 208.1) widerspiegeln. Wir werden die epigenetische Beeinflussung der LP durch EZH2i analysieren und die Ergebnisse für eine therapeutische Zielgruppenauswahl nutzen (Ziel 2). Wir werden ENZ +/- EZH2i und ENZ + PARPi +/- EZH2i testen. Wir erwarten a) eine stärkere Aktivierung von EZH2 und LP in SP2, b), dass Tazemetostat adaptive ARPi-Reaktionen blockiert und das Auftreten von LP, sowie Rezidiven im AR- tNEPC (LTL331) verzögert. Der Erfolg von Tazemostat in PDX könnte eine klinische Testung erlauben.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dr. Martin Gleave