Der Transkriptionsfaktor Zeb1 im Herzen

• Antragstellerin: Dr. Vivien Kmietczyk
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 552055378

Zinc Finger E-Box Binding Homeobox 1 (Zeb1) ist ein vielseitiger Transkriptionsfaktor, der an lebenswichtigen zellulären Prozessen beteiligt ist, insbesondere an der epithelialen-mesenchymalen Transition (EMT), die für die Entwicklung und für die Metastasierung von Krebs wichtig ist. Zeb1 fungiert sowohl als Aktivator als auch als Repressor der Transkription. Studien an Krebszellen und Knockout-Mäusen zeigen seinen Einfluss auf die epitheliale Differenzierung, zelluläre Adhäsion und embryonale Entwicklung. Das Wissen über die Rolle von Zeb1 in der kardiovaskulären Entwicklung und Krankheit ist bisher beschränkt. Die Forschung hat sich bisher auf Stammzellen und die Differenzierung in Kardiomyozyten konzentriert. Die Funktion im erwachsenen, erkrankten Herzen ist jedoch hauptsächlich unbekannt. Insbesondere die Zielgene, die Art der Regulation von Zeb1 und die Folgen der Zeb1-Aktivität für die Herzfunktion als Reaktion auf pathologischen Stress müssen noch bestimmt werden. Unsere Forschung deutet auf eine Hochregulation von Zeb1 in gestressten Kardiomyozyten hin, was sich auf die zelluläre Umstrukturierung, die Myofibrillenstruktur und den mitochondrialen Gehalt auswirken kann und möglicherweise die Herzfunktion beeinflusst. Experimente an isolierten Kardiomyozyten und Knockout-Mausmodellen zeigen die Bedeutung von Zeb1 in der kardialen Pathologie auf. Transkriptomische Analysen zeigen eine Zeb1-abhängige Regulation von Genen, die an der mitochondrialen Funktion, der Sarcomer-Zusammensetzung und der Organisation der extrazellulären Matrix beteiligt sind. Dieser Projektvorschlag zielt darauf ab, die Rolle von Zeb1 für die Herzfunktion und im kardialen Remodeling aufzuklären und seine Zielgene zu identifizieren, um Einblicke in die kardiale Pathophysiologie und neue therapeutische Möglichkeiten zu bieten. Mit diesem Vorschlag möchten wir untersuchen, wie Zeb1 die Funktion von Kardiomyozyten reguliert, wobei der Schwerpunkt insbesondere auf der Integrität des Sarcomers, der mitochondrialen Homöostase und seiner Rolle bei dem kardialen Remodeling liegt. Darüber hinaus zielen wir darauf ab, den Einfluss einer Zeb1-Dysregulation auf das Fortschreiten der Herzinsuffizienz zu verstehen und seine Zielgene zu identifizieren, die mit der Funktion von Kardiomyozyten verbunden sind. Durch drei spezifische Ziele beabsichtigen wir, umfassende Einblicke in die Rolle von Zeb1 bei der postnatalen Reifung von Kardiomyozyten, dem pathologischen Remodeling nach Drucküberlastung und der Identifizierung von Zeb1-Zielgenen, die für die kardiale Funktion wichtig sind, zu bieten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen