Funktionelle Rolle und molekulare Mechanismen von epithelialem LXRβ bei Nierenschädigung und -reparatur

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Worzfeld
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 551933909

Die akute Nierenschädigung (acute kidney injury, AKI) ist ein sehr häufiges klinisches Problem, das mit hoher Morbidität und Mortalität assoziiert ist. Außer der Dialyse gibt es bei einem AKI derzeit keine therapeutischen Interventionen, die das Überleben der Patientinnen und Patienten zuverlässig verbessern, die Nierenschädigung begrenzen oder die Reparatur der Schädigung beschleunigen. Daher besteht ein hoher medizinischer Bedarf für neuartige pharmakologische Ansätze zur Behandlung des AKI. Bei einem AKI werden hauptsächlich renale tubuläre Epithelzellen (TECs) geschädigt, die eine ausgeprägte Plastizität aufweisen, um sich an Stressbedingungen anzupassen, einen proliferativen Zustand einzunehmen und beschädigte Tubuli zu reparieren. Diese Stressreaktion von TECs kann die Gewebshomöostase wiederherstellen, und ein AKI kann daher reversibel sein. Wenn die epitheliale Stressreaktion jedoch unzureichend oder maladaptiv verläuft, kann ein AKI zu einer chronischen Nierenerkrankung fortschreiten. Die molekularen Mechanismen der Stressreaktion von geschädigten TECs sind bisher nur unzureichend verstanden. In unseren Vorarbeiten haben wir daher ein neuartiges AKI-Modell entwickelt, das auf epithelialen Nierenorganoiden basiert. Mit Hilfe dieses Modells sowie mit Experimenten in einem AKI-Mausmodell und in Nieren-Gewebeschnittkulturen haben wir die Hypothese überprüft, dass Glukokortikoide, die aufgrund ihrer entzündungshemmenden Wirkung klinisch häufig eingesetzt werden, die Stressresistenz von TECs über anti-inflammatorische Mechanismen verbessern. Unerwarteterweise stellten wir jedoch fest, dass die Aktivierung des Glukokortikoid-Rezeptors ein maladaptives transkriptionelles Programm in TECs vermittelt, das ein AKI verschlimmert (statt verbessert). Wir haben deshalb die Suche nach vorteilhafteren pharmakologischen Zielstrukturen fortgesetzt. Die “Leber-X-Rezeptoren” (LXRs), LXRα and LXRβ, sind nukleäre Rezeptoren für Cholesterol-Derivate, und sind vor allem für ihre Rolle im Fettstoffwechsel bekannt. In Mausmodellen der Nierenschädigung wurde gezeigt, dass eine LXR-Aktivierung in Makrophagen günstige entzündungshemmende Wirkungen vermittelt. Interessanterweise haben wir nun beobachtet, dass LXRβ auch in TECs bei Menschen und Mäusen stark exprimiert ist; die funktionelle Relevanz von epithelialem LXRβ bei einer Nierenschädigung ist jedoch unbekannt. Unsere Vorarbeiten weisen nun darauf hin, dass LXRβ eine wichtige protektive Funktion in TECs ausübt. Im vorgeschlagenen Arbeitsprogramm soll daher die Funktion von epithelialem LXRβ bei einer Nierenschädigung im Detail untersucht werden. Dazu sollen auch die LXRβ-abhängigen transkriptionellen Programme in TECs identifiziert werden, einschließlich deren Dynamik auf Einzelzellebene. Darüber hinaus soll die Rolle von LXRβ bei immunometabolischen Prozessen in TECs analysiert werden, die bei der Nierenschädigung und -reparatur relevant sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen