Dehnungsabhängige AT1- und M2-Rezeptor-Signalübertragung in Herzmuskelzellen und deren Rolle bei Mechanismen von Herzrhythmusstörungen

• Antragsteller: Professor Dr. Philipp Sasse
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 551378170

Durch die Kontraktion und Entspannung bei jedem Herzschlag unterliegt die Herzmuskulatur einer zyklischen Dehnung. Akute Erhöhung der Dehnung durch diastolische Füllung der Ventrikel erhöht die Herzleistung, wohingegen eine chronisch erhöhte Dehnung die Entstehung von Herzkrankheiten fördert, die wiederum zu ventrikulären Arrhythmien und Vorhofflimmern führen können. G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) wie der Angiotensin II Typ 1 Rezeptor (AT1R) im Ventrikel oder der muskarinische Typ 2 Rezeptor (M2R) im Vorhof, spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Herzkrankheiten. In den letzten Jahren wurde eine Rezeptoraktivierung durch Dehnung für verschiedene GPCRs, unter anderem für den AT1R, aber bisher nicht für den M2R, gezeigt. Viele pathologische Situationen, wie zum Beispiel eine Lungenembolie, die zu atrialer Druckerhöhung führt, oder ein Myokardinfarkt bei dem es zu starker Dehnung in der Grenzzone des Infarktes kommt, mit dem Neuauftreten von atrialen oder ventrikulären Arrhythmien assoziiert. Inwiefern sich die akute Herzmuskeldehnung auf die Signalwege der dehnungsaktivierten GPCRs und Arrhythmien auswirkt ist bisher nicht bekannt. In diesem Projekt möchten wir daher die akuten Effekte von Dehnung auf die Aktivierung des AT1R und M2R in Kardiomyozyten, sowie ihre Folgen für die Entstehung von ventrikulären und atrialen Arrhythmien, untersuchen. Um diese Ziele zu erreichen, werden wir die Unterschiede in der durch Agonisten und Dehnung induzierten AT1R-Signalkaskade in Kardiomyozyten untersuchen. Weiterführend werden wir testen, inwiefern der dehnungsaktivierte AT1R an der akuten Entstehung von ventrikulären Arrhythmien in Mausherzen beteiligt ist, und ob Gabe von AT1R-Antagonisten als therapeutische Strategie in Frage kommt. Da sowohl M2R-abhänige Aktivierung von Kaliumkanälen als auch akute und chronische Dehnung der Vorhöfe zum Vorhofflimmern führen können, werden wir untersuchen, inwiefern diese beiden Mechanismen zusammenhängen und ob der M2R tatsächlich durch Dehnung aktiviert werden kann. Dabei versuchen wir Unterschiede in der Dehnungs- und Agonisten-Aktivierung des M2R hinsichtlich intrazellulären Signalwegen festzustellen und werden die Beteiligung von dehnungsinduzierter M2R-Aktivierung bei der Entstehung und Stabilisierung von Vorhofflimmern im Mausherzen untersuchen. Weiterhin versuchen wir Antagonisten zu identifizieren, die selektiv dehnungsinduzierte M2R-Aktivierung der Kaliumkanäle und Dehnungs-aktiviertes Vorhofflimmern verhindern. Insgesamt hoffen wir, durch dieses Projekt die dehnungsinduzierten AT1R- und M2R-Signalwege in Kardiomyozyten sowie deren Auswirkung auf ventrikuläre Arrhythmien und Vorhofflimmern besser verstehen zu können und Wirkstoffe zu identifizieren, die spezifisch die pro-arrhythmischen Effekte verhindern. Die aus unserer Studie gewonnenen Erkenntnisse könnten somit die Entwicklung eines neuen therapeutischen Konzepts für dehnungsbedingte Herzrhythmusstörungen ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen