Die Rolle der post-translationalen Modifikation von TSC22D4 im Verlauf der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung.

• Antragstellerin: Bilgen Ekim, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 551373927

Kürzlich haben wir die hepatische TSC22D4 als einen kritischen Regulator von diabetischer Hyperglykämie und Insulinresistenz identifiziert. Mechanistisch interagiert TSC22D4 mit der Akt-Kinase, um die Insulinsensitivität und Glukosetoleranz zu kontrollieren. In weiteren Studien haben wir gezeigt, dass adipöse Patienten mit NAFLD und NASH eine erhöhte Expression von TSC22D4 aufweisen, die positiv mit dem Fortschreiten der Lebererkrankung korreliert. Unsere funktionellen Studien mit TSC22D4-hepatozytenspezifischen (TSC22D4hepKO) Knockout-Mäusen zeigten, dass TSC22D4 eine kausale Rolle bei der übermäßigen Lipidakkumulation, Entzündung und Apoptose in der Leber hat und so NAFLD- und NASH-assoziierte Pathologien durch Beeinträchtigung der mitochondrialen Funktion verursacht. Interessanterweise beschränkt sich die Rolle von TSC22D4 im Fortschreiten der Lebererkrankung nicht nur auf die Hepatozyten, sondern ist auch in hepatischen Sternzellen (HSCs) nachweisbar, wo TSC22D4 downstream von TGFß1-Signalen wirkt, um die Expression von HSC-Aktivierungsmarkern α-glatte Muskelzellen-Aktin (alpha-SMA), Smad3 und Kollagen, Typ I, alpha 1 (Col1a1) zu fördern und zur Zellproliferation und -migration beizutragen. Im Gegensatz zu den definierten nachgeschalteten Funktionen von TSC22D4 in der Leber wissen wir sehr wenig über seine upstream-Regulatoren. Daher ist das übergreifende Ziel dieses Antrags die Etablierung einer neuen Ebene der Stoffwechselkontrolle. Konkret zielt das Hauptziel dieser Studie darauf ab, die funktionelle Rolle der posttranslationalen Modifikation von TSC22D4 bei der Kontrolle seiner Funktion und dem Fortschreiten von NAFLD und NASH aufzuklären. Zu diesem Zweck wird sich die GPI auf die vermutliche Ser/Thr-Kinase-Maschinerie konzentrieren, die direkt für die Phosphorylierung von TSC22D4 verantwortlich ist. Darüber hinaus wird die GPI-Gruppe die funktionellen Konsequenzen der TSC22D4-Phosphorylierung für die Leberphysiologie und das Fortschreiten von NAFLD und NASH untersuchen. Die KPI-Gruppe wird sich auf die Auswirkungen der Arginin-Methylierung von TSC22D4 auf die Kontrolle seiner Aktivität und seine Funktion für die Gesundheit der Leber konzentrieren. Diese Studie könnte ohne die Zusammenarbeit zwischen KPI und GPI nicht stattfinden, da sie zwei unterschiedliche Fachgebiete, nämlich Arginin-Methylierung und Ser/Thr-Phosphorylierung, zusammenführt und eine einzigartige Umgebung bietet, um die Regulation und Funktion von TSC22D4 bei Lebererkrankungen zu untersuchen. Letztendlich möchten wir den komplexen regulatorischen Mechanismus zur Kontrolle der TSC22D4-Funktion aufklären, der hilfreich für die potenzielle Entwicklung eines neuartigen therapeutischen Ansatzes zur Behandlung von NAFLD/NASH sein könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Südkorea
• Partnerorganisation: National Research Foundation of Korea, NRF
• Kooperationspartner: Professor Dr. Seung-Hoi Koo