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Nicht - kanonische zytosolische Funktion der DNA Methyltransferase 1 bei der Reifung kortikaler Neurone
Antragstellerin
Professorin Dr. Geraldine Zimmer-Bensch
Fachliche Zuordnung
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Entwicklungsneurobiologie
Entwicklungsneurobiologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 551149509
Epigenetische genregulatorische Mechanismen wie Histonemodifikationen und DNA Methylierungen steuern wichtige Aspekte der kortikalen Entwicklung. Mutationsbedingte Defekte dieser epigenetischen Signaturen sind mit einem diversen Spektrum von Neuroentwicklungsstörungen und neurologischen Erkrankungen assoziiert. Die DNA-Methyltransferase 1 (DNMT1) katalysiert die Methylierung der DNA und moduliert darüber unterschiedliche Prozesse der neuronalen Entwicklung, aber auch die Funktion von Neuronen im adulten Gehirn. Zusätzlich kann DNMT1 über nicht-kanonische Mechanismen, beispielsweise durch Interaktion mit Histonenmodifikationen Genexpression beeinflussen und so zellphysiologische Prozesse steuern. Von allen bekannten DNMTs zeichnet sich DNMT1 durch die größte N-terminale Domäne aus, welche diverse Bindestellen für unterschiedliche Proteine bildet, wodurch die funktionelle Vielfalt vermittelt werden kann. In Übereinstimmung damit führen unterschiedliche Mutationen im DNMT1 Genlocus zu verschiedenen neurologischen Symptomen. Wie bereits für andere nukleare Proteine beobachtet, wurde DNMT1 nicht nur im Zellkern, sondern auch im Zytosol detektiert, wobei konkrete zytosolische Funktionen von DNMT1 bislang völlig unbekannt sind. Wir haben zahlreiche zytosolische Proteine wie beispielsweise DOCK7 identifiziert, die an DNMT1 binden. Funktionell beeinflussen DOCK7 und DNMT1 die morphologische Reifung von embryonalen kortikalen Neuronen, als auch Mikrotubuli-abhängige Transportprozesse auf sehr ähnliche Weise. Basierend darauf soll in diesem Projekt die Hypothese untersucht werden, dass DNMT1 und DOCK7 gemeinsam Transportprozesse im Zytosol regulieren, die der morphologischen Differenzierung sich entwickelnder kortikaler Neurone zu Grunde liegen. Durch die Kombination unterschiedlicher innovativer in vitro und in vivo Analysemethoden als auch computer-basierter Simulationsansätze, soll die Interaktion von DNMT1 mit DOCK7 und anderen potenziellen Interaktionspartnern sowie deren funktionelle (zytosolische) Relevanz für die Entwicklung kortikaler Neurone untersucht werden. Dabei wird der Fokus auf der Aufklärung der Mechanismen liegen, die der Regulation der morphologischen Differenzierung und assoziierter Mikrotubuli-abhängiger Transportprozesse zugrunde liegen. Zusammenfassend zielt diese Studie darauf ab, eine völlig unerforschte zytosolische Funktion von DNMT1 bei der neuronalen Entwicklung zu untersuchen. Ein verbessertes Verständnis der funktionellen Vielfalt von DNMT1 während der kortikalen Entwicklung kann essenziell zur Aufklärung der Pathomechanismen verschiedener DNMT1-Mutations-bedingter neurologischer Defekte beitragen.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen