Erschließung des verborgenen Potenzials des Orphan-Rezeptors GPR85 als neuartiges therapeutisches Ziel: Auffinden von Leitsubstanzen, Untersuchung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen und pharmakologische Bewertung

• Antragsteller: Dr. Thanigaimalai Pillaiyar
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 550034729

Ziel dieses Projekts ist es, die Funktion und Pharmakologie von GPR85 mit potenten Agonisten, die metabolisch stabil, löslich und nicht toxisch sind, zu erforschen. Um dieses Ziel zu erreichen, werden die folgenden spezifischen Ziele verfolgt: 1. Die Identifizierung und Optimierung von potenten GPR85-Agonisten. Aufbauend auf unserer jüngsten bahnbrechenden Entdeckung von Surrogat-Liganden für GPR85 werden wir unsere aktiven Gerüstsubstanzen durch medizinisch-chemische Bemühungen unter Anleitung von SAR-Studien optimieren: Dabei soll die Potenz, Selektivität und arzneimittelähnlichen Eigenschaften verbessern werden. Die resultierenden Agonisten sollten eine hohe Selektivität (>2 log-Einheiten) gegenüber anderen SREBs aufweisen, ausreichend löslich und metabolisch stabil sein sowie weitere Eigenschaften besitzen, die für In-vitro- und In-vivo-Anwendungen geeignet sind. Um die pharmakologische Charakterisierung des Rezeptors zu erleichtern, werden die besten Verbindungen auch in tritiierter Form hergestellt. 2. Die Untersuchung der molekularen Wechselwirkungen zwischen den GPR85-Agonisten und dem Rezeptor. Die Bindung unseres Liganden an den Rezeptor wird durch Bindungsexperimente mit tritiierten Verbindungen überprüft. Darüber hinaus werden die molekularen Wechselwirkungen der GPR85-Agonisten mit dem Rezeptor mit Hilfe von "Molecular Modelling" untersucht. Dieses stützt sich aus das GPR85-Homologiemodell , wobei GPCR-Kristallstrukturen als Vorlagen dienen. Das Modell, insbesondere die vorhergesagte Bindungstasche, wird durch gezielte Mutagenese validiert. 3. Die Entschlüsselung der GPR85-Signalwege und der zellulären Folgen der Aktivierung. Die stärksten und wirksamsten Agonisten sollen als Instrumente zur Erforschung der nachgeschalteten Signalwege von GPR85 und zur Bestimmung der zellulären Folgen seiner Aktivierung eingesetzt, wenn er heterolog in HEK293-Zellen und in Zellen exprimiert wird, in denen GPR85 in physiologischen Mengen vorhanden ist, wie z. B. in Hippocampus-Neuronen. Die Signalwege werden durch eine Kombination aus biochemischen Assays, zellulärer Bildgebung und Genexpressionsanalysen untersucht. Schließlich werden die besten Kandidaten Mäusen injiziert und eine standardmäßige Verhaltensbeurteilung durchgeführt. Insgesamt wird dieses Forschungsprojekt unser Verständnis von GPR85 verbessern und eine Grundlage für die Entwicklung neuer Therapeutika schaffen, die auf diesen Rezeptor abzielen. Die in diesem Projekt entwickelten Instrumente werden dazu dienen, die GPR85-Signalwege genau zu entschlüsseln und die zellulären Folgen seiner Aktivierung in einem physiologischen Kontext (z. B. in Hippocampus-Neuronen) zu definieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Belgien
• Partnerorganisation: Fonds National de la Recherche Scientifique - FNRS
• Kooperationspartner: Professor Julien Hanson, Ph.D.