Veränderte Granulopoese als Bindeglied zwischen Influenzainfektion und Plaque Destabilisierung

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver Söhnlein
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549860539

Atherosklerose ist die Pathophysiologie, die Herzinfarkten und Schlaganfällen zugrunde liegt und somit für die Mehrzahl der Todesfälle weltweit verantwortlich gemacht werden kann. In früheren Arbeiten haben wir die entscheidende Bedeutung der neutrophilen Granulozyten, den am häufigsten vorkommenden weißen Blutkörperchen beim Menschen, in den frühen und fortgeschrittenen Stadien der durch Hyperlipidämie ausgelösten Atherosklerose etabliert. Darüber hinaus gibt deutliche klinische Hinweise auf die Bedeutung einer akuten Infektion für die Beschleunigung atherosklerotischer Komplikationen. In vorbereitenden Experimenten für dieses Projekt konnten wir bei Mäusen, die mit dem Influenza-A-Virus (IAV, H1N1) infiziert waren, eine eindeutige Beschleunigung der Atherosklerose beobachten. Die Infektion war mit einer Reprogrammierung des Knochenmarks verbunden, die zur Produktion und Freisetzung unreifer neutrophiler Granulozyten führte. Unser Ziel ist es daher, eine veränderte Granulopoese als Ursache für die durch Influenza beschleunigte Atherosklerose nachzuweisen. Konkret werden wir (I) die Dynamik der Neutrophilenproduktion und der arteriellen Infiltration bei einer Infektion untersuchen und anschließend (II) den Phänotyp der Neutrophilen bei einer Influenza-Infektion mithilfe von scRNAseq, Proteomik, spektraler Durchflusszytometrie und funktionellen Assays charakterisieren. Auf der Grundlage dieser Analysen werden wir (III) den Beitrag der neutrophilen Subsets zur beschleunigten Atherosklerose aufschlüsseln und (IV) anhand von Patientenproben Veränderungen des neutrophilen Phänotyps und der Funktion bei Patienten mit kardiovaskulärem Risiko und dokumentierter Influenza-Infektion untersuchen. Schließlich werden wir eine Reihe von präklinischen Interventionsansätzen verwenden, um die durch Neutrophile ausgelöste Atheroprogession in infizierten Mäusen zu hemmen. Insgesamt werden die im Rahmen dieses Vorschlags gewonnenen Daten den wichtigen Zusammenhang zwischen einer akuten Infektion und der Atheroprogression aufzeigen und ein neues mechanistisches Verständnis schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen