Mechanismen der epigenetischen Modulation in pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (PanNET)

• Antragstellerin: Dr. Julia Weißbach
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549339442

Neuroendokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse (PanNETs) stellen, im Gegensatz zum am häufigsten auftretenden klassischen Adenokarzinom, eine seltene und heterogene Tumorentität dar. Neben chirurgischen Eingriffen sind verschiedene therapeutische Ansätze wie Biotherapie, Target-Therapie oder Chemotherapie anwendbar. Allerdings stellen Tumorprogression und Resistenzmechanismen bei PanNET-patienten nach wie vor die größten Herausforderungen dar. Genomweite Sequenz-Analysen in PanNET haben eine Vielzahl mutierter Gene identifiziert, die an der epigenetischen Modulation beteiligt sind. Dazu zählen post-translationale Histon-Modifikationen, die durch Histon-Acetyl-Transferasen (HAT) und Histon-Deacetylasen (HDAC) vermittelt werden. Darüber hinaus haben transkriptomische Analysen gezeigt, dass lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs) in verschiedenen Tumorentitäten häufig dysreguliert sind und als mutmaßliche Onkogene oder Tumorsuppressoren wirken. Eigene in-vivo und in-vitro Daten deuten darauf hin, dass epigenetische Mechanismen eine tragende Rolle bei der Regulation der Tumorzell-Proliferation und -Apoptose in PanNET haben. In Rip1Tag2-Mäusen, einem transgenen Modell für neuroendokrine Insulinoma, reduziert die Intervention mit dem nicht-selektiven HDAC-Inhibitor Panobinostat (PB) die Anzahl, Größe und Invasivität der Tumore. In den humanen PanNET-Zelllinien QGP1 (Primärtumor) und BON-1 (Metastasen) hemmt PB die Proliferation und induziert die Apoptose der Tumorzellen. Daher sind epigenetische Modulationen relevant für die Persistenz von PanNETs. Die gezielte Beeinflussung epigenetischer Modulatoren durch PB-vermittelte HDAC-Inhibition wäre ein vielversprechender therapeutischer Ansatz für PanNET-Patienten. Trotz der offensichtlichen zytotoxischen Wirkung überlebt jedoch eine Teilpopulation der Tumorzellen selbst bei hohen PB-Konzentrationen. Eigene RNAseq-Daten zeigen unter PB mehrere veränderte mRNAs, lncRNAs und miRNAs. Daher stellen wir in diesem Projekt die Hypothese auf, dass (1) diese regulatorischen RNAs Schlüsselfaktoren für entweder den pro-apoptotischen oder den Therapie-resistenten Phänotyp in PanNET-Zellen sind. Um die physiologische Rolle der identifizierten RNA-Kandidaten bei der Vermittlung des pro-apoptotischen oder des Therapie-resistenten Phänotyps von PanNET-Zellen zu untersuchen, werden wir Knockdown- und Überexpressions-Analysen durchführen. Des Weiteren werden wir (2) bisher nicht näher charakterisierte nicht-kodierenden lncRNA- und miRNA-Kandidaten mittels Bindepartner-Analysen hinsichtlich ihrer physiologischen Funktion in PanNET untersuchen. (3) Potentiell relevante RNA-Kandidaten sollen in resistenten Escaper-Zellen validiert werden, die zuvor gezielt selektiert werden. Darüber hinaus können in weiterführenden Analysen die in-vitro Ergebnisse im Rip1Tag2-Mausmodell, sowie in Gewebeproben von PanNET-Patienten in vivo validiert werden, um die Relevanz in verschiedenen Spezies zu belegen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Sebastian Krug