RUNX2-vermittelter pulmonalarterieller Gefäßumbau als Pathomechanismus und therapeutischer Ansatz bei pulmonaler Hypertonie infolge Linksherzerkrankung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Christoph Knosalla; Dr. Mariya Kucherenko; Professor Dr. Wolfgang Kübler
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549161294

Pulmonale Hypertonie ist eine häufige Komplikation bei Patienten mit Linksherzerkrankung, die erheblich zu deren Morbidität und Mortalität beitragen kann. Die pulmonale Hypertonie aufgrund von Linksherzerkrankung (PH-LHD) beginnt zunächst als retrograde Stauung in den Lungenkreislauf, kann aber in der Folge durch den Umbau von Lungenvenen und -arterien fortschreiten und schließlich eine rechtsventrikuläre Dysfunktion und Rechtsherzversagen verursachen. Trotz der hohen Prävalenz dieser Erkrankung sind die Pathomechanismen des Lungengefäßumbaus bei PH-LHD bislang kaum bekannt. Zugelassene klinische Therapien für die Behandlung dieser Erkrankung fehlen vollständig. Vaskuläre Kalzifizierung, d. h. die Ablagerung von Kalzium-Phosphat-Komplexen in der Gefäßwand, wird zunehmend als Pathomechanismus bei systemischen kardiovaskulären Erkrankungen erkannt und resultiert in der Regel aus der osteogenen Transformation glatter Muskelzellen durch Aktivierung von RUNX2 (runt-related transcription factor-2). Bei PH-LHD sind Prävalenz, Relevanz und zugrundeliegende Mechanismen vaskulärer Kalzifizierungen bislang allerdings nicht untersucht, obgleich die damit einhergehende Versteifung der Lungenarterien über mechanobiologische Rückkopplungen wesentlich zum Fortschreiten der PH-LHD beitragen dürfte. Kürzlich haben wir eine solche Versteifung der Lungenarterien als wichtiges Merkmal und als Verstärker der PH-LHD identifiziert. In neuen Vorarbeiten zeigen wir nun zudem, dass dieser Effekt mit einer Kalzifizierung von Lungenarterien und der Aufregulation von RUNX2 bei PH-LHD Patienten sowie in einem analogen Rattenmodell einhergeht. Unsere Pilotdaten weisen ferner auf eine komplexe Regulation von RUNX2 bei PH-LHD durch transkriptionelle, posttranskriptionelle und posttranslationale Mechanismen hin. Im vorliegenden Projekt postulieren wir daher eine kritische Rolle für RUNX2 im Lungengefäßumbau bei PH-LHD. Konkret wollen wir (i) die Kalzifizierung der Lungenarterien und deren Zusammenhang mit der Gefäßsteifigkeit und der pulmonalen Hämodynamik als neuen Pathomechanismus bei PH-LHD charakterisieren, (ii) die molekularen Mechanismen identifizieren, die der Kalzifizierung der Lungengefäße bei PH-LHD zugrunde liegen, (iii) nicht-osteogene Wirkungen von RUNX2 auf den pulmonalen Gefäßumbau untersuchen und (iv) das so erworbene Wissen einsetzen, um die RUNX2-vermittelte Kalzifizierung und den damit assoziierten Gefäßumbau als therapeutischen Angriffspunkt für die Behandlung der PH-LHD zu nutzen. Es ist zu erwarten, dass die erfolgreiche Realisierung dieser Ziele i) die Relevanz der vaskulären Kalzifizierung als Marker und Pathomechanismen des Lungengefäßumbaus bei PH-LHD darlegt, ii) die Rolle und Regulation von RUNX2 in Lungengefäßen aufdeckt und iii) neue Strategien für die Behandlung der PH-LHD eröffnet, die auf eine Hemmung der vaskulären Kalzifizierung und der Arterienversteifung abzielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen