Charakterisierung der Tumormikroumgebung beim metabolisch-assoziierten Steatohepatitis (MASH)-bedingten hepatozellulären Karzinom (HCC) zum Entschlüsseln von Mechanismen, die mit Therapieresistenz und/oder Therapieansprechen auf Atezolizumab + Bevacizumab verbunden sind.

• Antragsteller: Dr. Tiago Almeida Valadas De Castro
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549129192

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die häufigste Form von primärem Leberkrebs (~90% der Fälle), der weltweit die dritthäufigste Ursache für Krebs-assoziierte Mortalität darstellt. In fortgeschrittenen, inoperablen Tumorstadien, ist die Kombinationstherapie von den Antikörpern Atezolizumab (ein Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI), der auf das Zelloberflächerantigen PD-L1 - Programmed Death-Ligand 1 - zielt) mit Bevacizumab (einem antiangiogenen, VEGF- Vascular Endothelial Growth Factor-Inhibitor) kürzlich zum neuen Standard etabliert. Neben den klassischen Risikofaktoren für die Entwicklung von HCC (Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektionen, Alkoholmissbrauch) stellt die metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatotische Lebererkrankung (MASLD) bis hin zur aggressivsten Form, der metabolischen Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH), zur schnellst wachsenden Risikofaktor für HCC in der westlichen Welt dar. Experimentelle und humane Daten weisen darauf hin, dass Immuntherapien bei nicht-viralen HCC-Ätiologien signifikant weniger wirksam sind. Mehrere Studien weisen darauf hin, dass das Tumormikroumfeld (TME) die Reaktion und/oder Resistenz gegenüber Immuntherapie vermitteln kann. Single-Cell-Sequenzierungstechnologien haben unser Verständnis für die intratumorale Heterogenität sowohl in Tumor- als auch in stromalen/Immunzellen erheblich erweitert und wie sie mit der Reaktion auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren zusammenhängt. Das Vorhaben besteht darin, Single-Cell-Sequenzierungstechnologien im Kontext des fortgeschrittenen MASH-HCC anzuwenden, um das Tumormikroumfeld (TME) von Tumoren dieser Ätiologie zu kartieren und die molekularen Determinanten des Ansprechens/der Resistenz gegenüber Atezo + Bev zu entschlüsseln. Zunächst soll ein Atlas des prätherapeutischen TME sowohl von fortgeschrittenen MASH- als auch von fortgeschrittenen viralen HCC-Patienten erstellt werden, die mit Atezolizumab + Bevacizumab behandelt wurden. Die Stratifizierung nach dem Therapieansprechen wird Einblicke in potenzielle Mechanismen des Ansprechens und/oder der Resistenz gegen diese Kombinationsbehandlung bei MASH-HCC im Vergleich zu nicht-MASH-HCC ermöglichen. Darüber hinaus werden wir aufgrund der Tatsache, dass Einzelzell-Technologien weder etabliert noch kosteneffizient in der routinemäßigen klinischen Versorgung sind, Bulk-Transkriptomdaten verwenden, um wirksame, prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf Atezolizumab + Bevacizumab bei fortgeschrittenem MASH-HCC zu identifizieren. Dabei wird darauf geachtet, dass die identifizierten Biomarker eng mit in der klinischen Praxis anwendbaren Techniken übereinstimmen. Abschließend wird eine auf Deep Learning basierende Pipeline eingesetzt, um Vorhersagemodelle für das Ansprechen auf die Kombinationstherapie zu entwickeln, basierend auf der Analyse von hochauflösenden H&E-Scans.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Josep M. Llovet