Etablierung und Charakterisierung eines orthotop, lymphogen-metastasierenden und immunkompetenten HNSCC Mausmodells zur Untersuchung radioimmunologischer Therapieansätze bei Kopf-Hals-Tumoren

• Antragstellerin: Dr. Sandrina Körner
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 548987239

Ziel des beantragten Projektes ist die Entwicklung eines Mausmodells zur Untersuchung der Rolle der zervikalen Lymphknoten für das Ansprechen von Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs (head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC) auf eine kombinierte Immuntherapie mit PD-1-Antikörpern und Strahlentherapie. Hierzu konnten in eigenen Vorarbeiten durch Gabe von 4-NQO in immunkompetenten Mäusen murine Tumorzelllinien generiert werden, deren Mutationsprofil und Ähnlichkeit zu humanen Noxen-induzierten HNSCC-Zelllinien nun auf genetischer Ebene mittels „Whole Exome Sequencing" und RNA-Sequenzierung näher untersucht und beschrieben werden sollen. Zusätzlich sollen diese Zelllinien auch auf funktioneller Ebene mittels Proliferations- und Migrationsassays weiter charakterisiert werden. Da die beiden PD-1-Antikörper Pembrolizumab und Nivolumab derzeit die einzigen bisher in der EU zugelassenen Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur Therapie von HNSCC-Patienten darstellen, deren Indikation jedoch noch auf die rezidivierte/metastasierte und damit palliative Therapiesituation beschränkt ist, haben sich zahlreiche klinische Studien in den letzten Jahren mit der Erweiterung potentieller Anwendungsgebiete beschäftigt. So wurde in der multizentrischen und weltweit durchgeführten KEYNOTE-412-Studie die Kombination einer platinbasierten Radiochemotherapie mit einer Anti-PD-1-Immuntherapie (Pembrolizumab) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (locally advanced, LA) HNSCC untersucht und mit einer alleinigen platinbasierten Radiochemotherapie verglichen. Trotz eines positiven Trends konnte kein signifikanter Vorteil der experimentellen Therapie gegenüber dem Therapiestandard einer alleinigen Platin-basierten Radiochemotherapie nachgewiesen werden. In der Folge wurde nach möglichen Erklärungsansätzen gesucht, warum die Hinzunahme der Anti-PD-1-Checkpoint-Inhibition nicht zu einem besseren therapeutischen Ansprechen auf die Radiochemotherapie führt. Eine wesentliche Theorie ist, dass die Bestrahlung tumorfreier zervikaler Lymphknotenstationen ("elective nodal irradiation") die antitumorale Immunantwort unterdrückt, die durch Pembrolizumab stimuliert werden soll. Um diese Theorie in weiteren klinischen Studien zu überprüfen, fehlen jedoch in vivo Daten im Tiermodell, die diese Vermutung untermauern. Um dieser Fragestellung nachzugehen und die für klinische Studien notwendigen Daten zu generieren, wird ein bisher nicht verfügbares orthotopes, immunkompetentes und lymphogen metastasierendes murines HNSCC-Modell benötigt, das im Rahmen des beantragten Projektes etabliert werden soll. Dieses Mausmodell stellt eine ideale methodische Basis für weiterführende immunonkologische in vivo Studien im Kopf-Hals-Bereich dar und soll genutzt werden, um die Wirksamkeit einer personalisierten Immuntherapie zusammen mit einer simultan oder sequenziell applizierten Radiotherapie bei bereits metastasierten HNSCC-Patienten zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen