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Projekt
Mechanismen des programmierten Zelltods von Bakterien bei der Phagenabwehr: Zusammenspiel von NAD+ Depletion und Effektor Phospholipase PlaB
Antragstellerin
Professorin Dr. Antje Flieger
Fachliche Zuordnung
Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 548567961
Legionella pneumophila (Lpn) ist ein wichtiges intrazelluläres bakterielles Pathogen, das die menschliche Lunge und Umweltprotozoen infiziert. Die Interaktion der Bakterien mit den Protozoen hat den Lebensstil und das Arsenal an bakteriellen Virulenzfaktoren wesentlich geprägt. Gleichzeitig kann auch das Teilen von Wasserhabitaten mit Bakteriophagen zur Akquise von Phagenabwehrstrategien beitragen, die ebenso die Virulenz des Erregers unterstützen können. Zum Beispiel dient die Lpn Phospholipase PlaB den Bakterien einerseits als ein wichtiger Virulenzfaktor. Andererseits postulieren wir, dass sie ebenso ein effizienter Faktor für die Phagenabwehr ist, der bakteriellen Zelltod auslöst. Wie Eukaryonten besitzen auch Bakterien eine Vielzahl von Mechanismen, wie z.B. NAD+ Depletion, um gegen Virusinfektionen gewappnet zu sein, aber viele Details der Phagenabwehr werden aktuell noch nicht verstanden. Kürzlich haben wir einen ungewöhnlichen Mechanismus entdeckt, der die Aktivität von PlaB mittels NAD+ kontrolliert. Unter physiologischen Konzentrationen an NAD+ wird das inaktive PlaB Tetramer stabilisiert während bei geringen Konzentrationen an NAD+ die Dissoziation in aktive PlaB Dimere mit der Freisetzung von starker Phospholipase Aktivität einhergeht (Diwo et al.: https://doi.org/10.1073/pnas.201704611). Da NAD+ üblicherweise im intrazellulären Milieu zu finden ist, vermuten wir eine zusätzliche Funktion von PlaB im programmierten Zelltod der Bakterien, der auch ein Schlüsselmechanismus bei abortiven Phageninfektionen (abi) ist. Einhergehend mit dem Befund, dass NAD+ zentral für die Regulation der Aktivität von PlaB ist, fanden wir in Gen Co-occurence Untersuchungen das gemeinsame Auftreten von plaB mit NAD+ depletierenden Enzymgenen, wie z.B. RES-Xre Toxin Antitoxin Genen, SIR2- und TIR-Proteindomäne Genen. Dies legt eine funktionelle Verbindung nahe. Tatsächlich führte die Koexpression von PlaB mit NAD+ Depletoren zu einer Reduktion von NAD+ und PlaB abhängigem Zelltod. Um weitere Charakteristika von PlaB als putativer Effektor des Zelltods im Zusammenspiel mit NAD+ Depletion bei einer Phageninfektion zu analysieren, möchten wir die folgenden Forschungsziele adressieren und: 1) die Bedeutung von NAD+ Depletion und PlaB für die Phagenabwehr, 2) Einflussfaktoren für PlaB Aktivität und Lokalisierung und deren Bedeutung für die Phagenabwehr und 3) neue potentielle Effektoren mit einer ähnlichen NAD+ depletionsabhängigen Aktivierung wie PlaB untersuchen. Zusammengefasst sollen die anvisierten Ergebnisse im Projekt einen Einblick in wichtige physiologische Interaktionen bei der NAD+ Depletion im Zusammenhang mit der Phagenabwehr geben.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
