Induzieren Antipsychotika dopaminerge Supersensitivität beim Menschen? Eine PET/MR-Studie bei Patienten mit Schizophrenie und gesunden Probanden

• Antragsteller: Professor Dr. Gerhard Gründer; Professor Dr. Dusan Hirjak
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 547113478

In diesem Projekt soll erstmals am Menschen untersucht werden, ob die langfristige, heute bei Patienten mit Schizophrenien klinisch übliche Behandlung mit Antipsychotika zu einer Heraufregulation von D2/3-Dopaminrezeptoren und einer damit verbundenen Supersensitivität dieser Rezeptoren führt. Der Nachweis solcher Veränderungen und die Untersuchung von Einflussfaktoren (insbesondere Rauchen und Typ der Medikation) haben größte Bedeutung für unser Verständnis von Rezidivrisiken, der Entwicklung von Therapieresistenz und der Risiken für motorische Komplikationen der antipsychotischen Pharmakotherapie. Es soll die Hypothese überprüft werden, dass chronisch erkrankte Patienten mit einer Schizophrenie mit einer antipsychotischen Vorbehandlung eine im Vergleich zu ersterkrankten, unmedizierten Patienten erhöhte D2/3-Rezeptorverfügbarkeit aufweisen. Es soll weiterhin gezeigt werden, dass die erhöhte D2/3-Rezeptorverfügbarkeit mit der Sensitivität dieser Rezeptoren korreliert, gemessen als zerebrale hämodynamische Reaktion auf einen pharmakologischen dopaminergen Stimulus. Als pharmakologischer Stimulus dient der Dopaminrezeptoragonist Apomorphin. Während mittels der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) der Wirkort eines Pharmakons sowie die Verfügbarkeit der D2/3-Dopaminrezeptoren quantifiziert werden können, ermöglicht die funktionelle Magnetresonanztomographie, Auswirkungen eines applizierten Pharmakons auf die Hirnaktivität zu charakterisieren. Das simultane PET/MR ermöglicht somit, eine Beziehung zwischen Dopaminrezeptorverfügbarkeit in verschiedenen Hirnregionen, die entsprechende Dopaminrezeptor-Besetzung durch ein Pharmakon und dessen Auswirkung auf den zerebralen Blutfluss, als Indikator der Hirnaktivität, zu quantifizieren. Damit stellt die simultane PET/MR eine exzellente Methode dar, um am Menschen D2/3-Dopaminrezeptoren zu untersuchen und gleichzeitig die Sensitivität dieser Rezeptoren auf einen pharmakologischen dopaminergen Stimulus zu überprüfen. Als PET-Radioligand dient das hochaffine und selektiv an D2/3-Rezeptoren bindende [18F]Fallypride. In einem ersten Schritt werden 20 gesunde Probanden untersucht, um die statistische Aussagekraft des bereits etablierten Paradigmas zu erhöhen. Weiter sollen 20 ersterkrankte, „drug-naïve“ Patienten mit einer Schizophrenie untersucht werden. Schließlich werden 60 Patienten mit einer Schizophrenie, die mindestens für die Dauer eines Jahres mit Antipsychotika verschiedener Substanzklassen behandelt worden sind, untersucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen