Effekte einer längeren Exposition gegenüber einem β3-Adrenozeptor-Agonisten in der Harnblase

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Hennenberg; Professor Dr. Martin C. Michel
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Nephrologie ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 547110020

β3-Adrenozeptor (β3AR)-Agonisten wie Mirabegron sind Leitlinien-empfohlene Behandlungen für Symptome der überaktiven Blase (OAB). Während ihre Wirksamkeit der von Muskarinrezeptor-Antagonisten ähnelt, haben β3AR Agonisten weniger Nebenwirkungen (v.a. weniger Mundtrockenheit), und die Behandelten zeigen eine längere Behandlungspersistenz. β3AR Agonisten können auch Symptome in OAB-Patientinnen und -Patienten reduzieren, die unzureichend auf Anticholinergika ansprechen. Jedoch bewirken beide Wirkstoffklassen eine Symptomverbesserung, ohne OAB zu heilen, was eine langfristige Behandlung erfordert. Es wurde ursprünglich angenommen, dass β3AR Agonisten die OAB-Symptome durch eine Relaxation des glatten Muskels der Harnblase vermindern, aber dies wird inzwischen nicht mehr als hinlängliche Erklärung für die klinischen Effekte angesehen. Die Wirkungen einer länger dauernden Exposition gegenüber β3AR Agonisten sind weitgehend unklar und wurden, wenn überhaupt nur ansatzweise in präklinischen Modellen untersucht. OAB-Patienten/innen weisen eine Blasenwandverdickung auf, die zu den Speichersymptomen beiträgt. β3AR Agonisten haben anti-hypertrophe Wirkungen außerhalb der Harnblase, während β3AR knock-out Mäuse in Pilotstudien eines Kooperationspartners vergrößerte Harnblasen aufwiesen. Somit könnten β3AR Agonisten OAB Symptome zumindest teilweise durch eine Reduktion der Blasenhypertrophie vermindern, was aber bisher weder in kultivierten glatten Muskelzellen aus der Harnblase noch in relevanten Tiermodellen untersucht wurde und deshalb zentraler Teil unseres Projekts ist. Während β3AR weniger empfänglich für eine Agonisten-induzierte Desensibilisierung sind als andere βAR-Subtypen, wurde eine solche Desensibilisierung in mehreren Zelltypen und Geweben beschrieben. Außer einer Pilotstudie aus unserer Gruppe gibt es keine systematischen Untersuchungen hierzu. Die existierenden klinischen Daten sind nicht informativ, da der früheste Zeitpunkt der Symptomerfassung 2-4 Wochen nach Therapiebeginn war, also einem Zeitpunkt, zu dem eine mögliche Desensibilisierung bereits stattgefunden hat. Deshalb ist es möglich, dass Desensibilisierung die klinische Wirksamkeit von β3AR Agonisten bei OAB limitiert, was aber im Detrusor bisher nicht systematisch untersucht wurde. Deshalb ist eine mögliche Desensibilisierung von β3AR und der zugrunde liegenden Mechanismen das zweite Hauptziel unseres Projekts, das beide Ziele basierend auf denselben Experimenten untersuchen soll. Somit wird unser Kooperationsprojekt zwei wichtige unbeantwortete Fragen zu den Konsequenzen einer längerfristigen Exposition gegenüber β3AR Agonisten untersuchen, die Wachstumsregulation and die Desensibilisierung. Dies wird erfolgen durch eine Kombination von in vivo Studien in Ratten und Mäusen mit in vitro Experimenten in glatten Muskelzellen aus der humanen Harnblase. Die Versuche erfolgen an den Universitäten in Mainz und München sowie in Kooperation mit der Duke University in Durham (NC, USA).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen