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Projekt
Funktionen und Zielantigene Hämatopoese-reaktiver T-Zell Klone bei der erworbenen Aplastischen Anämie
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545913134
Die Aplastische Anämie umfasst einen Formenkreis hämatologischer Erkrankungen, die durch ein hypozelluläres Knochenmark und eine Zytopenie mehrerer Zellreihen gekennzeichnet sind. Dieses Projekt legt den Fokus auf die erworbene Aplastische Anämie (im Folgenden als Aplastische Anämie bezeichnet), die etwa 70% der Erkrankungen ausmacht und der immunologische Ursachen zugrunde liegen. Die Aplastische Anämie ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, deren Therapieoptionen aus der allogenen Stammzelltransplantation bzw. immunsuppressiver Therapie bestehen. Die allogene Stammzelltransplantation ist ein potenziell kurativer Therapieansatz und bei jüngeren Patienten die Therapie der Wahl. Medikamentöse Immunsuppression kann bei ca. 70% der Patienten Remissionen herbeiführen. Beide Therapieoptionen bergen lebensbedrohliche Risiken. Die Pathophysiologie der Aplastischen Anämie ist nicht vollständig verstanden, allerdings lassen Therapieerfolge mit Anti-Thymozyten Globulin (ATG) und Ciclosporin A auf eine bedeutende Rolle des Immunsystems, im Speziellen T Zellen, schließen. Die Bedeutung bestimmter Untergruppen von T Zellen (memory stem, oder Th1) und deren oligoklonale Expansion wurde bereits vielfach im Zusammenhang mit der Aplastischen Anämie beschrieben. Obwohl die Bedeutung von T Zellen bei der Entstehung der Aplastischen Anämie außer Frage steht, bleiben deren genaue Zielstrukturen und Effektormechanismen bei der immunologischen Eliminierung der Hämatopoese unklar. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass klonal expandierte Knochenmark T Zellen virusverwandte Epitope auf hämatopoetischen Vorläuferzellen erkennen und von diesen aktiviert werden. Unsere Hypothese lautet, dass klonal expandierte CD8+ T Zellen Antigene auf hämatopoetischen Vorläuferzellen erkennen und immunvermittelte Knochenmarkaplasie hervorrufen. Die entscheidenden Zielepitope sind verwandt mit Antigenen von chronischen Virusinfektionen. Wir haben Einzelzellmethoden zur Identifizierung klonal expandierter Hämatopoese-reaktiver T Zellen und Bestimmung derer Zielstrukturen entwickelt. Ausgewählte T-Zell Klone werden longitudinal verfolgt, um in Zukunft immunsuppressive und zielgerichtete Therapie anhand immunologischer Biomarker steuern zu können. Das vorgeschlagene Projekt adressiert die bisher molekular nicht verstandene Frage der Rolle expandierter T-Zell Klone bei Entstehung und Verlauf der aplastischen Anämie. Die gewonnenen Erkenntnisse werden helfen, in Zukunft vorhandene Therapieoptionen besser zu steuern und besser verträgliche, zielgerichtete Therapien zu entwickeln. Wir werden 1) Klonale Expansion und Immunphänotypen knochenmarkinfiltrierender T Zellen bei der Aplastischen Anämie in bisher nicht erreichter Detailtiefe bestimmen, 2) verschiedene T-Zell Populationen in ein immunologisches Krankheitsmodell der Aplastischen Anämie einordnen und 3) durch die Identifizierung von T-Zell Zielstrukturen Angriffspunkte für zielgerichtete Therapien definieren.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
