Funktionelle Untersuchung von Salmonella-Mikrobiota-Wirt-Interaktionen mittels mikroaeroben Darmorganoid-Modellen von Menschen und Hühnern

• Antragsteller: Professor Dr. Thilo Martin Fuchs
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545894655

Die Zusammensetzung, Funktionalität und Aktivität einer gesunden Darmmikrobiota sind eine wesentliche Säule der Kolonisierungsresistenz (CR) von Menschen und Tieren, die vor Infektionen durch von Lebensmitteln übertragene Pathogene schützt. Die CR kann über direkte interbakterielle Mechanismen oder indirekte Wege, die den Wirt einbeziehen, vermittelt werden. Diese Potenziale sind von großer Bedeutung, um Präventions- und Behandlungsstrategien gegen Durchfallinfektionen zu entwickeln, die weltweit eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität darstellen. Zu diesem Zweck ist ein gründliches Verständnis der funktionellen und molekularen Mechanismen, die der CR zugrunde liegen, unerlässlich. Obwohl Studien mit aus Krebszellen abgeleiteten Zelllinien und Mausmodellen erheblich zum aktuellen Verständnis der Mechanismen der CR beigetragen haben, muss die Stichhaltigkeit dieser Erkenntnisse in geeigneten menschlichen und tierischen Modellen bestätigt werden. Besonders vielversprechend sind Organoid-Systeme, die beispiellose Einblicke in die Interaktion von Salmonellen, dem Wirt und seiner Mikrobiota bieten. Wir werden uns hier auf das bedeutende zoonotische Pathogen Salmonella enterica konzentrieren, das häufig über Hühner übertragen wird. Im Einklang mit dem Forschungsgebiet „Integratives Mikrobiom“ des Förderaufrufs von BBSRC-UKRI und der DFG werden wir (i) zwei physiologisch relevante, mikroaerobe, organoidbasierte in-vitro-Modelle etablieren, die die Ko-Kultur menschlicher und Hühner-Darmepithelien mit sauerstoffempfindlichen synthetischen und komplexen mikrobiellen Konsortien ermöglichen. Anschließend werden wir dieses neuartige System anwenden, um (ii) anaerobe Bakterien mit antagonistischen Aktivitäten gegen Salmonellen in diesen Modellen zu identifizieren und (iii) Aktivitäten spezifischer Darmkommensalen zu charakterisieren, die direkte oder indirekte CR gegen Salmonellose bei Menschen und Hühnern vermitteln. Indem wir hierzu kompetitive Wachstumsexperimente, neuartige humane und Hühner-Darmorganoid-Modelle, Omics-Ansätze und die Integration bioinformatischer Daten kombinieren, werden wir funktionelle Salmonella-Mikrobiom-Wirt-Interaktionen bestimmen können. Zusammengefasst wird dieses Projekt zur Entwicklung eines neuen fortgeschrittenen in-vitro-Modells des menschlichen und Hühner-Darmepithels führen, das die Identifizierung funktionaler Wirt-Pathogen-Mikrobiota-Interaktionen erlaubt, eine zuverlässigere Untersuchung von probiotischen Kandidaten ermöglicht und den Einsatz von Tieren in der Mikrobiota-Forschung reduziert. Infolgedessen wird ein besseres Verständnis der CR gegenüber Salmonellen bei Menschen und Hühnern Strategien zu gezielten probiotischen Therapien beitragen, die der menschlichen und tierischen Gesundheit zugutekommen und den Einsatz von Antibiotika gemäß dem One-Health-Ansatz reduzieren werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Kooperationspartnerin: Dr. Stephanie Schüller