RNA-zentrierte Analyse von Mikrobiota-Pathogen-Interaktionen im Darm

• Antragsteller: Professor Alexander Westermann, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545774017

Die Mikrobiota spielt eine entscheidende Rolle für die Gesundheit von Mensch und Tier, indem sie eine „Kolonisierungsresistenz“ gegenüber eindringenden bakteriellen Krankheitserreger vermittelt. Allerdings können verschiedene Krankheitserreger (zum Beispiel bestimmte Proteobakterien, etwa pathogene E. coli) die natürliche Funktion anaerober Symbionten (z. B. Bacteroides thetaiotaomicron) ausnutzen, um eine infektiöse Nische oder ein Reservoir für die Verbreitung zu schaffen. Dies wird durch die Verwertung von Nahrungsmetaboliten erreicht, welche von Bacteroides während der Verdauung freigesetzt werden und die Expression von Virulenz- oder Fitnessfaktoren stimulieren. Dieser molekulare Crosstalk zwischen kommensalen und pathogenen Bakterien liegt einer Infektion zugrunde, aber unser Verständnis dieser Wechselwirkungen in vivo steckt noch in den Kinderschuhen. Bakterielle kleine nicht-kodierende RNAs (sRNAs) beeinflussen durch verschiedene Mechanismen den Stoffwechsel, die Stressreaktion und die Virulenzgenexpression von Bakterien. Die Entdeckung und Charakterisierung von sRNAs in Krankheitserregern ist gut etabliert; die Rolle dieser RNAs in vivo ist jedoch kaum verstanden. Darüber hinaus ist unser Verständnis der posttranskriptionellen Genexpressions-Regulation bei kommensalen Mikrobiota-Arten wie B. thetaiotaomicron äußerst begrenzt. In dem vorgeschlagenen Projekt werden wir den Einfluss der Wirtsumgebung auf die bakterielle sRNA-vermittelte Genexpressionskontrolle untersuchen. Insbesondere werden wir unsere übergeordnete Hypothese testen, dass spezifische regulatorische RNA-Mechanismen, die als Reaktion auf die Wirtsumgebung ausgelöst werden, eine Schlüsselrolle bei der Interaktion zwischen kommensalen Bakterien und Krankheitserregern im Darm spielen. Wir werden innovative artenübergreifende Transkriptomik und CRIPSR-basierte funktionelle Genomik-Ansätze mit relevanten In-vivo-Modellen kombinieren, um fitnessfördernde sRNAs in B. thetaiotaomicron und uropathogenen E. coli (UPEC) oder C. rodentium zu identifizieren. Die Bedeutung dieser sRNAs und ihre Rolle bei der Besiedlung des Wirts werden mithilfe klassischer Genetik, Biochemie und funktionaler Assays bestimmt. Unsere Arbeit wird neue Einblicke in die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen der Kolonisierungsresistenz und Infektion liefern und hat das Potenzial, neue therapeutische Wege aufzuzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Kooperationspartner: Professor James Connolly, Ph.D.