Bedeutung des Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktors HIF-1alpha für die zielgerichtete Therapie des hepatozellulären Karzinoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Leberzellkarzinom (Hepatozelluläres Karzinom, HCC) ist eine in Deutschland und den übrigen Indutrienationen konstant zunehmende Krebsform. Das HCC besitzt eine ausgeprägte Widerstandsfähigkeit gegenüber Chemo- und Strahlentherapie und die Überlebenszeit nach Diagnosestellung ist sehr kurz. Chronische Infektionen mit dem Hepatitis C Virus und die Zivilisationskrankheiten Fettleber und Fettleberentzündung sind Vorstufen des HCC und nehmen in der gesamten Welt (nicht nur in den Indutrienationen!) stark zu. Vor diesem Hintergrund ist es dringend erforderlich, die Entstehung des HCC genau zu untersuchen, um effektivere Möglichkeiten für Früherkennung und Therapie entwickeln zu können. Im Rahmen der bewilligten DFG Sachbeihilfe wurde untersucht, ob der tumorspezifische Stoffwechsel einen Ansatzpunkt für innovative Therapieverfahren darstellen kann. Durch die wegweisenden Arbeiten des deutschen Biochemikers und Nobelpresiträgers Otto Heinrich Warburg ist seit ungefähr 90 Jahren bekannt, dass bösartige Tumore spezifische Veränderungen des Stoffwechsels aufweisen. Wir konnten durch Untersuchung von menschlichen Tumorzelllinien bestätigen, dass das HCC eine ausgeprägte Widerstandsfähigkeit gegenüber dem klinisch gut etablierten Chemotherapeutikum Doxorubicin aufweist. Darüber hinaus konnten wir erstmals zeigen, dass die HCC-Tumorzelllinien auch gegenüber einer Hemmung bestimmter Stoffwechselwege (der Verstoffwechselung von Traubenzucker) sehr widerstandsfähig sind. Mittels moderner Hochdurchsatzanalysen (sog. „omics“) konnten wir Moleküle identifizieren, die diesen Wiederstand regulieren und die damit als potentielle Angriffspunkte für eine Kombinationstherapie mit Hemmstoffen des Traubenzuckerstoffwechsels infrage kommen. Die von uns beschriebene Bedeutung des Traubenzuckerstoffwechsels für das HCC liess die Frage aufkommen, ob das HCC-Wachstum durch Veränderung des Zucker- bzw. Kohlenhydratgehaltes der Nahrung beeinflusst werden könnte. Diesen Punkt haben wir mithilfe eines Mausmodells des HCC untersucht. Interessanterweise wurde sowohl die sogenannte Progression (die Entwicklung eines bösartigen Tumors aus gutartigen Vorsteufen) als auch das Überleben eines etablierten Karzinoms durch Reduktion des Kohlenhydratgehaltes der Nahrung signifikant gehemmt. Dies ist vor allem auch vor dem Hintergrund der ausgeprägten Widerstandsfähigkeit dieser Maustumore gegenüber klinisch etablierten Chemotherapeutika bemerkenswert. Dieses Ergebnis stellt einen erheblichen wissenschaftlichen Fortschritt dar und kann im Rahmen einer klinischen Studie zeitnah hinsichtlich der Bedeutung für HCCs des Menschen geprüft werden. Die Durchführung einer solchen klinischen Studie ist erklärtes Ziel des Projektleiters.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2012). The growing complexity of HIF-1α's role in tumorigenesis: DNA repair and beyond. Oncogene, 32:3569-76
Rohwer N, Zasada, C, Kempa S, Cramer T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/onc.2012.510) - (2013). Application of two dimensional gel-based mass spectrometry to functionally dissect resistance to targeted cancer therapy. Proteomics Clinical Applications 7:813-24
Klein O, Rohwer N, Freitag de Molina K, Mergler S, Wessendorf P, Herrmann M, Klose J, Cramer T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/prca.201300056) - (2013). HIF1α modulates reprogramming through early glycolytic shift and up-regulation of PDK1-3 and PKM2. Stem Cells 32:364-76
Prigione A, Rohwer N, Hoffman S, Mlody B, Drews K, Bukowiecki R, Blümlein K, Wanker EE, Ralser M, Cramer T, Adjaye J
- (2014). Hypoxia reduces and redirects selenoprotein biosynthesis. Metallomics 6:1079-86
Becker NP, Martitz J, Renko K, Stoedter M, Hybsier S, Cramer T, Schomburg L
(Siehe online unter https://doi.org/10.1039/c4mt00004h) - The return of metabolism: Biochemistry and Physiology of the Pentose Phosphate Pathway. Biological Reviews, Vol 90 Issue 3, August 2015, Pages 927-963. First published: 22 September 2014
Stincone A, Prigione A, Cramer T, Wamelink MC, Campbell K, Cheung E, Olin-Sandoval MV, Gruening NM, Krueger A, Alam MT, Keller MA, Breitenbach M , Brindle K, Rabinowitz J, Ralser M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/brv.12140)
