Posttranskriptionelle Regulation der Hepatitis B Virus Genexpression
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem Projekt wurden sehr viele äußerst interessante Erkenntnisse gewonnen. So wurde die Rolle des La Porteins als Regulator der Zellvermehrung und der Cyclin D1 Translation etabliert. Es wurde auf molekularer Ebene vor allem das Spleißen der HBV RNA studiert und es wurde das erste Spleißingregulatorisches Element (SRE1) sowie einzelne Nukleotide, die das Spleißen regulieren identifiziert. Die Identifikation des RNA Exportfaktors TAP und der SR Proteine Tra1/2 lässt vermuten, dass diese Wirtsfaktoren den Transport der viralen RNA vermitteln. Dies wäre eine großer Erfolg, um die posttranskriptionelle Kontrolle der HBV Genexpression in mehr Detail zu verstehen. Zusätzlich sind einige potentielle Wirtsfaktoren identifiziert worden, die vermutlich die Prozessierung/Stabilisierung der HBV RNA regulieren. Leider konnten einige der sehr viel versprechenden Ergebnisse bisher nicht zur Publikationsreife gebracht werden. Dies liegt unter anderem daran, dass das Projekt frühzeitig beendet wurde, da der Antragsinhaber umzog und nun sein eigenes Labor etabliert. Die wichtigsten Projekte werden aber in Zukunft wieder aufgegriffen und abgeschlossen werden. Die posttranskriptionelle Regulation des HBV RNA Metabolismus ist bis heute nur wenig verstanden. Das Projekt hat zu folgenden wesentlichen Ergebnissen geführt: 1) Der Wirtsfaktor La, der die HBV RNA stabilisiert, ist essentiell für die Vermehrung von humanen Zellen und reguliert die Translation von Cyclin D1. Diese Arbeiten sind von fachübergreifender Bedeutung; 2) Die Identifizierung des SRE1 und von Mutationen, die das Spleißen der HBV RNA regulieren, sind die ersten sehr detaillierten Studien über die molekularen Grundlagen des HBV RNA Spleißen. Diese Arbeiten unterstreichen die Bedeutung von Spleißen der viralen RNA; 3) Die funktionelle Charakterisierung von TAP und Tra1/2 im HBV RNA Metabolismus sind möglicherweise essentiell, um die Frage zu beantworten, wie die HBV RNA aus dem Kern exportierte wird; und 4) Es sind eine Vielzahl von Wirtsfaktoren identifiziert worden, die anscheinend die verschiedenen Prozessierungsschritte der HBV RNA beeinflussen (e.g. Spleißen, RNA Stabilität, evt. Translation). So wurden eine Reihe von potentiellen und bisher nicht beschriebenen Wirtsfaktoren identifiziert, die nach noch notwendiger gründlicher Verifizierung, möglicherweise essentielle für die virale Genexpression sind.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Functional analysis of complex hepatitis B virus variants associated with development of liver cirrhosis. Gastroenterology 2006 Sep; 131(3):765-80. Comment in: Gastroenterology. 2006 Sep;131(3):957-60.
Märschenz S, Endres AS, Brinckmann A, Heise T, Kristiansen G, Nürnberg P, Krüger DH, Günther S, Meisel H.
- Murine leukemia virus regulates alternative splicing through sequences upstream of the 5' splice site. J Biol Chem. 2006 Dec 8;281(49):37381- 90.
Kraunus J. Zychlinski D, Heise T, Galla J, Bohne J, Baum C.
- The hepatitis B virus PRE contains a splicing regulatory element. Nucleic Acid Research, 2006, Vol. 34(1):353-363, TH war korrespondierender Author der Studie
Heise T, Sommer G, Reumann K, Will H, Schaal H.
- Sumoylation in axons triggers retrograde transport of the RNA-binding protein La. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Jul 31;104(31):12913-8. Research Highlights published in Nature Reviews Neuroscience, 2007, vol. 8
van Niekerk EA, Willis DE, Chang JH, Reumann K, Heise T, Twiss JL.
- La autoantigen suppresses IRES-dependent translation of the hepatitis A virus. Biochem Biophys Res Commun. 2008 Feb 15
Cordes S, Kusov Y, Heise T, Gauss-Müller V.
- Posttranscriptional control of HBV gene expression. Frontiers in Bioscience 5533- 5547, May 1, 2008, Invited Review
Sommer G., Heise T.
- Solution structure of stem-loop {alpha} of the hepatitis B virus post-transcriptional regulatory element. Nucleic Acids Res. 2008 Feb 7
Schwalbe M, Ohlenschläger O, Marchanka A, Ramachandran R, Häfner S, Heise T, Görlach M.
