Aufklärung der Rolle von eIF5A und des Polyaminweges während der Seneszenz der Zellen

• Antragsteller: Fabricio Loayza-Puch, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545215964

Seneszenz ist ein zelluläres Stressprogramm, das die Replikation alternder und beschädigter Zellen hemmt. Seneszente Zellen setzen verschiedene Zytokine frei, die als Seneszenz assoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bekannt sind und das umgebende Gewebe sowie die Immunantwort beeinflussen. Im Frühstadium der Tumorentstehung schützt der SASP vor allem, indem er das Immunsystem zur Beseitigung prämaligner Zellen anregt. Eine längere Exposition gegenüber dem SASP kann jedoch zu chronischen Entzündungen und der bösartigen Umwandlung benachbarter Zellen führen. Daher sind die selektive Eliminierung seneszenter Zellen (Senolytika) oder die Modulation spezifischer SASP-Komponenten (Senostatika) vielversprechende Strategien gegen Krebs. Obwohl viele Transkriptionsregulatoren des SASPs gut erforscht sind, ist die Translationskontrolle während der zellulären Seneszenz wenig bekannt. Unsere Studie zeigt, dass seneszente Zellen im Vergleich zu proliferierenden Zellen höhere Proteinsyntheseraten aufweisen. Ein neuartiges CRISPR-Cas9-Screening enthüllte die Abhängigkeit seneszenter Zellen von eIF5A für hohe Proteinsyntheseraten. Zudem identifizierten wir Polyaminkomponenten als p53-Ziele, was auf eine Rolle von p53 bei der Aufrechterhaltung der eIF5A-Aktivität während der Zellalterung hinweist. Zudem ergaben Proteomics-Experimente, dass bei der Inaktivierung von eIF5A mitochondriale ribosomale Proteine in seneszenten Zellen selektiv herunterreguliert werden. Dies könnte darauf hindeuten, dass eIF5A erforderlich ist, um die Translation und Funktion der Mitochondrien aufrechtzuerhalten. Basierend auf diesen Erkenntnissen schlagen wir vor, die Rolle von eIF5A bei der zellulären Seneszenz aufzuklären und die Rolle des Polyaminwegs in diesem Prozess aufzudecken. Konkret schlagen wir drei unabhängige und komplementäre Ziele vor. Ziel 1: Untersuchung der eIF5A-Regulierung der mitochondrialen Funktion durch Funktionstests und Ribosome-Profiling in verschiedenen Seneszenzkontexten. Ziel 2: Klärung der Rolle des Polyaminwegs bei der Regulation von eIF5A während der Zellalterung durch Metabolitenverfolgung und biochemische Ansätze. Ziel 3: Definition der Rolle von eIF5A in vivo während der Seneszenzüberwachung und der Auswirkung auf tumorfördernde Funktionen des SASPs unter Verwendung etablierter Mausmodelle der Onkogen-induzierten Seneszenz. Die Ergebnisse dieses Antrags werden klären, wie eIF5A und der Polyaminweg die Translation und Funktion der Mitochondrien regulieren und wie sie die Immunüberwachung und das Wachstum vollständig etablierter Tumore beeinflussen. Diese Erkenntnisse werden wichtige Implikationen für die Entwicklung neuer senostatischer Therapiestrategien haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen