Entschlüsselung der Axonalen Dysfunktion bei ALS durch Räumliche Multi-Omics in FUS-ALS hiPSC-Modellen

• Antragstellerin: Dr. Marina Chekulaeva
• Subject Area: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Biochemie ; Zellbiologie
• Term: since 2024
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 545044131

Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine tödliche neurodegenerative Krankheit, die durch den Abbau von Motoneuronen charakterisiert ist, was zu Lähmungen und Atemversagen führt. Die Behandlung ist komplex, da sie oft mutationspezifisch ist und Antisense-Oligonukleotide oder kleine Moleküle verwendet, um abnorme mRNA zu zielen. Dies erfordert personalisierte Behandlungen, was durch die heterogene Ätiologie der ALS, die mit über 40 Genen verbunden ist, erschwert wird. Mehr als 90% der ALS-Fälle sind sporadisch, ohne erkennbare genetische Ursache. Ein gemeinsames Merkmal der ALS ist der frühe Verlust von Axonen, begleitet von Defekten im axonalen Transport und in der Proteinsynthese. Unser Forschungsansatz konzentriert sich darauf, diese Defekte zu untersuchen, um neue therapeutische Strategien zu entwickeln, die auf verschiedene neurodegenerative Zustände anwendbar sein könnten. In früheren Studien haben wir FUS-ALS-Modelle mit menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen erstellt, die Zellüberlebens- und Myotubenkontraktilitätsdefekte nachahmen. Wir entwickelten Methoden zur Isolierung neuronaler subzellulärer Kompartimente für Omics-Analysen und zur Kartierung von RNA-Lokalisierungselementen. Unser Plan ist es, diese Techniken auf FUS-ALS-Modelle anzuwenden, um Proteine und RNAs zu identifizieren, die sich in Lokalisierung, Stabilität und Translation unterscheiden. Wir werden uns auf 3-5 Kandidaten konzentrieren, die aufgrund ihrer Rolle in der Neurodegeneration und Veränderungen in der axonalen Lokalisierung ausgewählt werden. Zur Bewertung der Auswirkungen dieser Kandidaten auf die Neurodegeneration werden Überexpressions- und Knockdown-Techniken sowie funktionelle Tests verwendet. Unser Ziel ist ein umfassendes Verständnis der räumlichen Genexpression in FUS-ALS, um neue Einblicke in die Pathogenese der ALS zu gewinnen und den Weg für innovative therapeutische Strategien zu ebnen.

• DFG Programme: Sachbeihilfen