Untersuchungen zu Ursachen und Mechanismen des funktionellen und dysfunktionellen HDL bei der Gefäßregulation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Ziel dieses Projektes war die Untersuchung der Mechanismen des funktionellen und dysfunktionellen HDLs bei der Gefäßregulation. Unter physiologischen Bedingungen hat HDL pleiotrope schützende Funktionen in der Gefäßwand, wie u.a. eine anti-inflammatorische Wirkung. Bei verschiedenen Erkrankungen, wie z.B. einer chronischen Niereninsuffizienz, scheint sich das HDL sowohl strukturell als auch funktionell zu verändern. Im HDL akkumulieren pro-inflammatorische Komponenten, wie u.a. Serum Amyloid A (SAA), die zur Verminderung der anti-inflammatorischen Kapazität von HDL beitragen. Im ersten Teil des Projektes wurde deshalb der molekulare Signalweg von SAA in glatten Gefäßmuskelzellen untersucht. Hierfür wurde das Modell der Chemokinproduktion von "monocyte chemoattractant protein-1" (MCP-1) verwendet. Bislang ist kein spezifischer SAA Rezeptor bekannt. SAA aktiviert Rezeptoren verschiedener Klassen, die alle in den verwendeten vaskulären Zellen exprimiert sind. Am untersuchten Signalweg zur MCP-1 Produktion scheinen die Rezeptoren der "formyl-peptide receptor like 2" (FPR2) sowie die "toll-like receptoren" (TLR) 2 und 4 involviert. Im zweiten Projektteil wurde das HDL von gesunden Kontrollprobanden und Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz strukturell analysiert. Hierbei zeigte sich, dass sich nicht nur die Apolipoproteinzusammensetzung in beiden Patientenkohorten unterscheidet, sondern außerdem Modifikationen der Apolipoproteine zeigen. Am Beispiel des Hauptapolipoproteins ApoAI konnten drei oxidative Modifikationen identifiziert werden, die mit einem verminderten Cholesterolefflux des HDLs einhergehen. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass der S1P-Gehalt im HDL bei niereninsuffizienten Patienten moduliert wird. Hierbei scheint es zu einem S1P-Shift zu kommen, so dass sich der freie Anteil an S1P im Plasma erhöht. Dies ist mit einer Beeinflussung des Insulin-Signalweges gekoppelt. Freies S1P ist in der Lage, die Insulinwirkungen auf molekularer Ebene zu hemmen. Die dabei entstehende Insulinresistenz trägt zur Entstehung des Diabetes mellitus bei, einem der Hauptfaktoren, die zu einer Niereninsuffizienz führen. Von zentraler Bedeutung ist, dass auch der S1P-Rezeptorsubtyp identifiziert werden konnte, der als Gegenspieler des Insulin-Signalweges fungiert. Der S1P2-Rezeptorsubtyp und die Entwicklung spezifischer Antagonisten könnte demnach ein neues Target für die Behandlung der Insulinresistenz darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Forster A, Emmler T, Schwalm S, Ebadi M, Heringdorf DMz, Nieuwenhuis B, Kleuser B, Huwiler A, Pfeilschifter J
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(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00125-013-3123-6) - The role of serum amyloid A and sphingosine-1-phosphate on high-density lipoprotein functionality. Biol Chem., 2015 Jun;396(6-7):573-83. First publ. 2014
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(Siehe online unter https://doi.org/10.1515/hsz-2014-0192)
