Wiederherstellung der Integrität von Beta-Zellen durch gezielte SPOP-Hemmung und PDX-1-Konservierung

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver Plettenburg
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 544918080

Diabetes ist weltweit eine Bedrohung für die Gesundheit. Eine gestörte Funktion der β-Zellen und eine fehlende Regeneration der β-Zellmasse sind entscheidende Faktoren bei der Entwicklung von Diabetes. In dieser Studie wird eine therapeutische Strategie untersucht, die darauf abzielt, die Spiegel des Proteins Pankreas- und Duodenal-Homeobox-Faktor-1 (PDX-1) zu normalisieren. PDX-1 ist ein kritisches Protein für die Insulinproduktion und das Überleben der β-Zellen. Eine gezielte Beeinflussung des PDX-1-Umsatzes könnte ein vielversprechender Ansatz zur Verbesserung der Glukosehomöostase bei Diabetes sein. Bisher wurden PDX-1-SPOP-Inhibitoren als potenzielle Therapeutika für Nierenkrebs untersucht, aber ihre Auswirkungen auf β-Zellen waren noch unbekannt. In vorläufigen Arbeiten von uns wurden diese bekannte Inhibitoren verwendet, um die Protein-Protein-Interaktion zwischen SPOP und PDX-1 zu testen. Die vorläufigen Ergebnisse zeigten einen erheblichen Anstieg des Insulinspiegels, was das Potenzial dieses Ansatzes unterstreicht. In diesem multidisziplinären Projekt sollen weitere Experimente durchgeführt werden, um die Wirksamkeit der PDX-1-SPOP-Inhibitoren zu validieren. Dabei sollen Erkenntnisse aus der Strukturbiologie und der molekularen Modellierung genutzt werden, um die Wirkstoffe zu verbessern. Zudem sollen chemoproteomische Analysen in zellulären Modellen und menschlichen Organoiden durchgeführt werden, um die Wirkung der Verbindungen zu überprüfen. Darüber hinaus sollen neue Inhibitoren entwickelt werden, und die gezielte Verabreichung der SPOP-Inhibitoren an β-Zellen untersucht werden. Es wird ein Ansatz entwickelt, bei dem die GLP-1-Rezeptor-vermittelte Internalisierung genutzt wird, um die Spezifität zu erhöhen und Probleme bei der Zellpenetration zu überwinden. Zusätzlich sind explorative In-vivo-Studien an Nagetiermodellen geplant, um die Wirksamkeit der SPOP-Hemmung in vivo zu überprüfen. Das Ziel dieses Projekts ist es, die SPOP-Hemmung als neuartiges Ziel zur Behandlung von Diabetes zu etablieren. Dies könnte den Weg für innovative Strategien zur Entwicklung von regenerativen Antidiabetika ebnen und einen Meilenstein in der Diabetes-Therapie darstellen, indem der Verlust von β-Zellen verhindert wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Polen
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Dr. Anna Czarna; Dr. Maciej Dawidowski