The role of TREM-1 and it´s ligand in regulating the innate immune response
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Für die Regulation der angeborenen Immunantwort spielen sog. Toll-like Rezeptoren (TLR), die konservierte Strukturen aus Bakterien, Pilzen oder Viren erkennen, eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von neutrophilen Granulozyten (PMN). TREM-1 ist ein kürzlich beschriebener aktivierender Rezeptor auf PMN, der eine zentrale Bedeutung bei akuten Infektionen hat. Außerdem wird TREM-1 auch in löslicher Form (sTREM-1) bei Patienten mit Pneumonie oder Sepsis freigesetzt, wodurch nahe legt, dass dieser Rezeptor auch löslich eine Funktion besitzt. Die gleichzeitige Stimulation via TREM-1 und TLR führt zu einer synergistischen Aktivierung von PMN, was nahe legt, dass hier ein bedeutsamer Mechanismus für dysregulierte Entzündungsreaktionen bei Sepsis zugrunde liegen könnte. Daher war es das Ziel dieses Projektes, die unterschiedlichen molekularen Mechanismen weiter aufzuklären, die für die Synergie von TREM-1 bei der TLR-vermittelten Aktivierung von PMN verantwortlich sind. Außerdem sollte der bisher unbekannte TREM-1 Ligand identifiziert und charakterisiert werden. Im Rahmen der Förderung konnten wir zwei wesentliche unterscheidbare Signalwege, die durch TREM-1 und durch TLR4 aktiviert werden identifizieren: ein PI3K und ein p38MAPK abhängiger Weg, die in unterschiedlicher zeitlicher Abfolge durch die beiden Rezeptoren aktiviert werden und sich im Fall der Synergie überlagern. Wir fanden weiterhin eine bedeutsame Rolle für Ca2+ abhängige Signale, die durch sog. SOCE und TRP-Kanäle unterschiedlich von TREM-1 und TLR4 mobilisiert werden. Des Weiteren scheint TLR4 einen Ras-abhängigen Signalweg zu aktivieren, der essentiell für die Induktion des oxidativen Burst und die Synergie mit TREM-1 ist. Zusätzlich konnten wir eine TREM-1 abhängige Interaktion von PMN mit Thrombozyten nachweisen, ohne dass es uns bis dato gelungen, diesen Liganden konkret zu identifizieren. Bzgl. des potentiellen klinischen Wertes von sTREM-1 bei Autoimmunerkrankungen konnten wir ein Patientenkollektiv mit COPD charakterisieren, bei dem wir erhöhte Mengen von sTREM-1 bei stabiler, aber nicht bei exazerbierter Erkrankung nachweisen konnten. Insgesamt konnten wir im Rahmen dieses Projektes einen wesentlichen Beitrag zum besseren biologischen und immunologischen Verständnis des Immunrezeptors TREM-1 leisten. Weitere Arbeiten, insbes. die Identifizierung des Liganden von TREM-1, werden notwendig sein, um die tatsächliche Bedeutung dieses neuen Rezeptors zu verstehen und daraus möglicherweise neue Therapieoptionen für Patienten mit entzündlichen oder autoimmun vermittelten Erkrankungen abzuleiten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Aspergillus fumigatus antigens activate innate immune cells via toll-like receptors 2 and 4. Br. J. Haematol. 2004,125:392-399
Sybilla Braedel, Markus P. Radsak, Herrmann Einsele, Jean- Paul Latge, A. Michan, Joachim Loeffler, Ziad Haddad, Ulrich Grigoleit, Hansjörg Schild, Holger Hebart
- TREM-1 in neutrophil inflammatory responses: Differential regulation of activation and survival. Journal of Immunology 2004, 172:4956-4963
Markus P. Radsak, Helmut R. Salih, Hans-Georg Rammensee, and Hansjörg Schild
- Herpes virus entry mediator synergizes with Toll-like receptor mediated neutrophil inflammatory responses. Immunology 2006;119(3):404-411
Philipp Haselmayer, Stefan Tenzer, Byoung S. Kwon, Gundram Jung, Hansjörg Schild and Markus P. Radsak
- Interaction of TLR2 and TLR4 ligands with the N-terminal domain of Gp96 amplifies innate and adaptive immune responses. Journal of Biological Chemistry 2006, 281:22545-22553
Tobias Warger, Nobert Hilf, Gerd Rechtsteiner, Philipp Haselmayer, Deanna M. Carrick, Helmut Jonuleit, Philipp von Landenberg, Hans-Georg Rammensee, Christopher V. Nicchitta, Markus P. Radsak and Hansjörg Schild
- Soluble Triggering Receptor expressed on myeloid Cells 1 is released in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Clinical and Developmental Immunology 2007;2007:52040
Markus P. Radsak, Christian Taube, Philipp Haselmayer, Stefan Tenzer, Helmut R. Salih, Rainer Wiewrodt, Roland Buhl, and Hansjörg Schild
- TREM-1 ligand expression on platelets enhances neutrophil activation. Blood 2007;110:1029-1035
Philipp Haselmayer, Ludger Grosse-Hovest, Philipp von Landenberg, Hansjörg Schild, and Markus P. Radsak
- Signaling Pathways of the TREM-1 and TLR4-mediated Neutrophil Oxidative Burst. J Innate Immun 2009;1:582-591
Haselmayer, P., M. Daniel, C. Tertilt, H. R. Salih, M. Stassen, H. Schild, Markus P. Radsak
