Umkehrung der Endotoxintoleranz durch Leber-X-Rezeptor-abhängige Immunmodulation

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Mihai G. Netea; Katarzyna Placek, Ph.D.; Yahya Sohrabi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 544199135

Die Sepsis ist ein lebensbedrohlicher medizinischer Notfall, der durch eine fehlregulierte Wirtsreaktion auf eine Infektion verursacht wird. Der Kontakt des Wirts mit wiederholten Endotoxindosen (LPS) induziert hierbei im Verlauf einen immunsuppressiven Zustand, der den Wirt anfälliger für Infektionskrankheiten macht. Aufgrund der hohen Sterblichkeit bei Sepsis hat die Wiederherstellung des Gleichgewichts der Immunantwort, entweder durch Modulation hyperinflammatorischer Reaktionen oder durch Umkehrung der Immunoparalyse im späteren Krankheitsverlauf, wachsendes Interesse erlangt. Ein neuartiger Ansatz zur Behandlung der Endotoxintoleranz wurde aus jungsten Erkenntnissen abgeleitet, die das Vorhandensein eines immunologischen Gedächtnisses in Zellen des angeborenen Immunsystems beschreiben. Dieses Phänomen wird trainierte Immunitat genannt. Es ermöglicht den Zellen nach einer zweiten Stimulation eine stärkere Immunantwort auszufuhren. Unsere früheren Daten zeigten, dass die Aktivierung des Leber-X Rezeptors (LXR) über Stoffwechselregulationen trainierte Immunität in menschlichen Monozyten induziert. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung von LPS-toleranten Monozyten mit LXR-Agonisten die Entzündungsreaktion auf eine sekundare Stimulation mit LPS wiederherstellt. Dies deutet darauf hin, dass die LXR-Signalübertragung in der Lage ist, die Endotoxintoleranz umzukehren. Unsere Ergebnisse zeigen ebenfalls eine Hochregulation der Gene für Toll-like Rezeptor 4 (TLR4), Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells (TREM) 1/2 und Nucleotidbindende Oligomerisierungsdomänen enthaltende Proteine (NOD) 1/2 in Zellen, welche sich von der Endotoxin-induzierten Toleranz durch Behandlung mit einem LXR Agonisten erholten. Somit konnten LXRs eine Umkehr der Toleranz durch die Relokalisation von TLR4, TREM- 1 und Aktivierung von NOD1/2 herbeifuhren. Die Daten zeigen weiterhin, dass LXR Agonisten es den Zellen ermöglichen Lipid und Cholesterol assoziierte Gene herauf zu regulieren, welche durch Behandlung mit Endotoxin verändert wurden. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass LXR Agonisten selektiv das IL-1s mRNA Level erhöhen, unabhängig von TLR Aktivierung, die durch HIF-1alpha Aktivierung durch LXR bedingt wird. In diesem Projekt wollen wir den molekularen Mechanismus der Umkehr der Endotoxintoleranz durch LXR-Aktivierung untersuchen. Unser ultimatives Ziel ist die Entwicklung einer immunmodulatorischen Behandlung der Sepsis, welche zu einem verbesserten Therapieansprechen bei dem erheblichen Anteil von Patienten mit Immunparalyse beitragen kann. Wir erachten daher die LXR-Signalgebung als ein vielversprechendes Ziel für einen neuartigen therapeutischen Ansatz, um Komplikationen der Sepsis zu verhindern. Hierzu werden wir umfassende Studien zu relevanten Signalwegen durchfuhren und die Wirkung der LXR Aktivierung auf metabolische und epigenetische Veränderungen in menschlichen Monozyten in vitro und ex vivo sowie im klinischen Umfeld untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Niederlande, Tschechische Republik
• Kooperationspartner: Professor Dr. Vaclav Horejsi; Professor Leo Joosten, Ph.D.