Granzym B-sezernierende B-Zellen: Pathophysiologische Relevanz der bisherigen Befunde
Zusammenfassung der Projektergebnisse
2006 beschrieb unsere Arbeitsgruppe erstmals, dass nach Stimulation mit Interleukin 21 (IL-21) humane B-Zellen die Serinprotease Granzym B (GrB) produzieren können. Obwohl GrB primär aus zytotoxischen Zellen bekannt ist, weiß man inzwischen, dass seine Effekte vielfältiger sind und es unter anderem auch immunmodulatorisch wirkt. Im Zuge unserer Untersuchungen der letzten Förderperiode konnten wir nachweisen, dass GrB-exprimierende B-Zellen die Proliferation von Effektor-T-Zellen durch direkte GrB- abhängige Degradierung ihrer T-Zell-Rezeptor-ζ-Kette kontrollieren können. CD40-Ligand (CD40L) fungiert dabei als Schalter, welcher bestimmt, ob IL-21 B-Zellen zu Plasmazellen (in Anwesenheit von CD40L) oder zu GrB+ regulatorischen B-Zellen (GraB cells, in Abwesenheit von CD40L) differenziert. Ein wichtiger Bestandteil unserer Forschungen war der Nachweis, dass GraB cells eine in-vivo-Relevanz besitzen, etwa als tumorinfiltrierende Lymphozyten im Microenvironment verschiedener solider Tumoren, wo sie zusammen mit IL-21-sezernierende T-Zellen nachweisbar sind, welche damit als Induktoren von GraB cells in Tumoren in Frage kommen. Ein sehr interessanter Befund unserer Forschungen war weiterhin, dass ein großer Teil der peripher zirkulierenden B-Zellen von unbehandelten Patienten mit HIV- Infektionen einen GrB+ regulatorischen Phänotyp samt entsprechendem regulatorischen Potential aufweist. Dies deutet darauf hin, dass GraB cells zum immunsuppressiven Milieu, welches bei HIV-Infektionen herrscht, signifikant beitragen. Unsere diesbezüglichen Ergebnisse können daher nicht nur erklären, warum bei diesen Patienten niedrige Level der T-Zell-Rezeptor-ζ-Kette vorliegen, sondern auch, warum eine effektive Differenzierung von B-Zellen zu Plasmazellen nach Impfungen von HIV-Patienten gestört ist. Der bisher beeindruckendste Nachweis von GraB cells gelang in einem Patienten, welcher durch eine Mutation des Nuclear-Factor-κ-B-Essential-Modulator (NEMO) einen gestörten CD40L-Signalweg aufwies. Entsprechend unserer Hypothese exprimierten praktisch alle B-Zellen dieses Patienten GrB und unterdrückten komplett die Proliferation von allogenen T-Zellen eines gesunden Spenders, selbst bei Verwendung besonders starker Stimuli wie aktivierender Antikörper gegen CD3/CD28. Unsere Ergebnisse zeigen damit, dass GraB cells eine bisher nicht bekannte regulatorische Zellpopulation darstellen, welche zentral in verschiedene Krankheitsprozesse involviert ist. Die weitere Untersuchung dieses neuen B-Zell-Differenzierungsweges könnte sich daher als wertvoll für eine zukünftige diagnostische und therapeutische Nutzung erweisen. So könnte die Quantifizierung der Infiltration von Tumoren mit GraB cells eine prognostische Aussagekraft bezüglich ihres weiteren Verlaufs haben. Andererseits könnte sich die Generierung von GraB cells oder ihre direkte pharmakologische Modulation als nützlich für den therapeutischen Einsatz bei inflammatorischen Erkrankungen wie graftversus-host disease oder verschiedenen Autoimmunerkrankungen erweisen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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CD5+ B cells from individuals with systemic lupus erythematosus express granzyme B. Eur J Immunol. 2010;40:2060-2069
Hagn M, Ebel V, Sontheimer K, et al.
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Human B cells differentiate into granzyme B-secreting cytotoxic B lymphocytes upon incomplete T-cell help. Immunol Cell Biol. 2012;90:457-467
Hagn M, Sontheimer K, Dahlke K, et al.
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Interleukin 21-Induced Granzyme B-Expressing B Cells Infiltrate Tumors and Regulate T Cells. Cancer Res. 2013;73:2468-2479
Lindner S, Dahlke K, Sontheimer K, et al.
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B-CLL cells acquire APC- and CTL-like phenotypic characteristics after stimulation with CpG ODN and IL-21. Int Immunol. 2014;26(7):383-95
Hagn M, Blackwell SE, Beyer T, et al.
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Letter to the Editor: CD27+IgD– B cells in the peripheral blood of colorectal cancer patients: on anti-tumor or tumor-protective mission? Oncoscience. 2014;1(9):558-9
Jahrsdörfer B, Lindner S, Hagn M, Schrezenmeier H
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CD4+ T cell-derived IL-21 and deprivation of CD40 signaling Favor the In Vivo Development of Granzyme B–Expressing Regulatory B Cells in HIV Patients. J Immunol. March 16, 2015, 1402568
Kaltenmeier C, Gawanbacht A, Beyer T, et al.
