Rolle des Neurofibromin bei hippokampaler Funktion und Plastizität
Final Report Abstract
Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine monogene Erkrankung bedingt durch heterozygote Mutationen im TSC1 oder TSC2 Gen und geht häufig mit geistiger Behinderung, Autismus und Epilepsie einher. Sogar TSC-Patienten mit normalem IQ weisen sehr häufig spezifische Lernbehinderungen und neuropsychologische Ausfälle auf, die Probleme im Bereich von Langzeit- und Arbeitsgedächtnis mit einschließen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Teile dieser kognitiven Sympotmatik in Mäusen mit einer heterozygoten Mutation im Tsc2 Gen (Tsc2+/- Mäuse) nachgestellt werden können. So fanden sich in Tsc2+/- Mäusen kognitive Defizite, die auf eine hippokampale Dysfunktion hinweisen: Schwächen im räumlichen Lernen, bei der Kontextdiskriminierung und ein spezifisches Fehlermuster in einem Arbeitgedächtnistest. Weiter konnte gezeigt werden, dass eine spezifische biochemische Veränderung (verstärkte TSC-mTOR Signaltransduktion) im Hippokampus von Tsc2+/- Mäusen die Schwelle für die Induktion der Spätphase von synaptischer Langzeitpotenzierung (L-LTP) herabsetzte. Obwohl weithin angenommen wurde, dass TSC-assoziierte kognitive Beeinträchtigungen durch eine gestörte Hirnentwicklung bedingt sind, konnte eine kurzfristige Behandlung erwachsener Tsc2+/- Mäuse mit dem mTOR-Antagonisten Rapamycin Lernstörungen und Veränderungen im Bereich synaptischer Plastizität aufheben. Darüber hinaus zeigte sich, dass Rapamycin die Entwicklung gravierender neurologische Symptome in einem anderen Mausmodell der tuberösen Sklerose (Mäuse mit einer homozygoten, inaktivierenden Mutation im Tsc1 Gen spezifisch in Neuronen des postnatalen Vorderhirns) weitgehend verhindert. Diese Befunde deuten darauf hin, dass Aspekte der mit der tuberösen Sklerose verbundenen kognitiven Symptomatik direkt durch verstärkte TSC-mTOR Signaltransduktion im entwickelten Gehirn verursacht werden und prinzipiell der therapeutischen Beeinflussung mit mTOR-Antagonisten zugänglich sind.
Publications
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