Bedeutung des Pyrophosphat-generierenden Enzyms ENPP1 als Modulator vaskulärer Mineralisationsprozesse

• Antragsteller: Professor Dr. Frank Rutsch
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2004 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5432163

In eigenen Vorarbeiten konnten wir Ecto-Nucleotid-Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 1 (ENPP1) , ein Pyrophosphat- generierendes Enzym, als Inhibitor vaskulärer Kalzifikationen identifizieren. Wir konnten einen Zusammenhang nachweisen zwischen einer durch Mutationen im ENPP1-Gen bedingten reduzierten Aktivität von ENPP1 und dem Auftreten einer Krankheit beim Menschen, der sog. "idiopathischen" infantilen Arterienkalzifikation (IIAC). Der zelluläre Mechanismus der Entstehung der Gefäßverkalkungen, sowie die Bedeutung der ENPP1-Expression in der Gefäßwand des Menschen für andere kalzifizierende Gefäßerkrankungen sind jedoch unklar. ENPP1 wird in glatten Muskelzellen menschlicher Arterien exprimiert. Wir wollen im vorliegenden Projekt untersuchen, wie sich eine Überexpression von ENPP1, sowie unterschiedliche Konzentrationen von extrazellulärem Pyrophosphat auf die Mineralisation der extrazellulären Matrix glatter Gefäßmuskelzellen in vitro auswirken. Außerdem wollen wir die Expression von ENPP1 in Abhängigkeit vom Kalzifikationsgrad menschlicher Arterien ex vivo untersuchen. Schließlich wollen wir durch Kreuzung von enpp-/-Mäusen mit apoe-/-Mäusen mit Atherosklerose-Phänotyp untersuchen, ob ein genetischer ENPP1-Mangel arterielle Verkalkungen in vivo im Rahmen einer Atherosklerose verstärkt. Der hereditäre ENPP1Mangel ist ein vielversprechendes, neues biologisches Modell, das zur Aufklärung der bisher zellbiologisch nur unzureichend verstandenen Mechanismen der Kalzifikation von Gefäßwänden beitragen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen