Entwicklung eines molekularen chirurgischen Ansatzes zur Wiederherstellung und Stabilisierung der Zapfenfunktion bei Retinitis pigmentosa

• Antragsteller: Professor Dr. Volker Busskamp, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 542457924

Das erste Stadium der Erbkrankheit Retinitis pigmentosa (RP) ist die Degeneration der Stäbchen-Photorezeptoren, die zur Nachtblindheit führt. Die ursächlichen mutierten Gene werden speziell in Stäbchen exprimiert. In der Folge verlieren die Zapfenphotorezeptoren, die für das Sehen bei Tageslicht, in Farbe und bei hoher Sehschärfe wichtig sind, nach und nach ihre lichtempfindlichen äußeren Segmente, was zur völligen Erblindung führt. Da das menschliche Sehen von Zapfen dominiert wird, hat der Verlust der Zapfenfunktion dramatische Auswirkungen auf die Lebensqualität von RP-Patienten. Die Erhaltung des Zapfensehens ist ein vielversprechender Ansatz. Die molekularen Grundlagen für den Verlust der Zapfenfunktion, die als hervorragende therapeutische Ansatzpunkte dienen könnten, sind jedoch noch nicht bekannt. Daher werden wir transkriptionelle Veränderungen in Zapfen von RP-Mausmodellen über den gesamten Zeitverlauf des Sehkraftverlusts untersuchen. Hochentwickelte bioinformatische Analysen auf Systemebene werden eingesetzt, um die zugrundeliegenden molekularen Störungen aufzudecken und die Ursachen von den Folgen zu entkoppeln. Der Grundgedanke ist, die negative Kette von molekularen Ereignissen, die durch regulatorische Elemente angetrieben werden, zu entkoppeln oder zu unterbrechen. Nachdem wir die wichtigsten regulatorischen Elemente identifiziert haben, die zum Verlust des äußeren Segments und der Zapfenfunktion führen, wollen wir deren Expressionsniveau durch Adeno-assoziierten viralen Gentransfer wieder auf ein physiologisches Niveau bringen. Diese Gentherapie wird zunächst in aus menschlichen Stammzellen gewonnenen Netzhautorganoiden und Zapfenphotorezeptorzellen und schließlich in RP-Mausmodellen in vivo getestet. Wir kombinieren die Systembiologie der Genregulation und der präzisen Manipulation mit Gentherapieansätzen und visuellen Neurowissenschaften. Unser Ziel ist es, einen molekularen chirurgischen Ansatz auf Systemebene zu entwickeln, um die Funktion der Zapfen zu reparieren und zu stabilisieren und damit die Sehschärfe zu erhalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen