Die nitrerge Relaxation im Gastrointestinaltrakt von Zell-spezifischen Knockout-Mäusen der NO-sensitiven Guanylyl-Cyclase
Pharmakologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase (NO-GC) ist als wichtigster Rezeptor für das Signalmolekül NO an vielen physiologischen Regulationsprozessen beteiligt. Es wurden zwei Isoformen der NO-GC identifiziert (α1β1, α2β1), die in unterschiedlichen Geweben exprimiert werden und dort die Bildung des Signalmoleküls cGMP katalysieren. Mit Hilfe von Mäusen, denen die NO-GC global oder in spezifischen Zelltypen fehlt, kann die Funktion des Enzyms und des von ihr produzierten cGMPs genauer untersucht werden. In einer früheren Arbeit konnten wir zeigen, dass NO über die NO-GC in Glattmuskelzellen (SMC) sowie den interstitiellen Zellen von Cajal (ICC) den Tonus der glatten Intestinalmuskulatur steuert. Diesen Mechanismus haben wir weiter verfolgt und hierzu die bisher generierten globalen KO-Mäuse (GCKO) sowie glattmuskel-spezifische KO-Tiere (SMC-GCKO), ICC-spezifische Tiere sowie den dazugehörigen Doppel-Knockout (SMC/ICC- GCKO) benutzt. Leider konnten die beantragten Untersuchungen der Rolle der NO-GC in den Fibroblastenähnlichen Zellen (FLC) nicht wie geplant durchgeführt werden, da die mit Hilfe der PDGFRα-CreERT2-Maus erhoffte Deletion der NO-GC in den FLC der Darmwand nicht erfolgreich war. So zeigte sich mit Hilfe einer Reportermaus (mit der die Aktivität der Cre-Rekombinase im größten Teil der FLC demonstriert werden konnte), dass die NO-GC nur partiell deletiert wird. Wir vermuten, dass das mosaikartige Ausschneiden die nicht zusammenpassenden Ergebnisse bei der Messung von Darmmotilität, Relaxationsfähigkeit etc. erklärt. Allerdings konnten wir eine klare Beteiligung der nitrergen Signaltransduktion bei der Relaxation des unteren Esophagussphinkters aufzeigen. Damit hat die NO-GC eine sehr wahrscheinliche Rolle bei der Ausprägung einer Achalasie. Außerdem konnten wir nachweisen, dass NO nicht nur im Fundus sondern auch in Ileum und Colon über die NO-GC in SMC und ICC wirkt. Als Mechanismus konnten wir die Beeinflussung des Ruhemembranpotenzials sowie die Ausprägung der elektrischen Transduktion in Form von 'inhibitory junction potentials' identifizieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Correlation of cellular expression with function of NO-sensitive guanylyl cyclase in the murine lower urinary tract. J Physiol. 2013 Nov 1;591(21):5365-75
Lies B, Groneberg D, Friebe A
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Groneberg D, Zizer E, Lies B, Seidler B, Saur D, Wagner M, Friebe A
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(Siehe online unter https://doi.org/10.2174/0929867323666160812150907) - Soluble guanylate cyclase as an alternative target for bronchodilator therapy in asthma. Proc Natl Acad Sci USA. 2016 Apr 26;113(17):E2355-62
Ghosh A, Koziol-White CJ, Asosingh K, Cheng G, Ruple L, Groneberg D, Friebe A, Comhair SA, Stasch JP, Panettieri RA Jr, Aronica MA, Erzurum SC, Stuehr DJ
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Voussen B, Beck K, Mauro N, Keppler J, Friebe A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/nmo.13175) - NO-GC in cells 'off the beaten track'. Nitric Oxide. 2018 Jul 1;77:12-18
Friebe A, Voußen B, Groneberg D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.niox.2018.03.020)
