Rolle von Kv- und EAG1 K+-Kanäle für die Karzinogenese und Tumorprogression des Kolonkarzinoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
lonenkanäle spielen eine wichtige Rolle während des Zellzyklus. Eine gesteigerte Zellproliferation geht mit einer zellzyklus- abhängigen Expression von K^- Kanälen einher. Tumore exprimieren lonenkanäle, die nicht im gesunden Gewebe gefunden werden. Deswegen könnten solche lonenkanäle für diagnostische und therapeutische Zwecke genutzt werden. Ziel des Projektes war, solche differenziell exprimierten lonenkanäle zu identifizieren und die Rolle für die Zellteilung aufzuklären. Die Ergebnisse aus dem Projekt zeigten, dass Kv- und EAGl K"^- Kanäle im Kolon von Karzinogen (DMH und MNU) behandelten Mäusen verstärkt exprimiert werden. Auch in Apc"^" Mausen, einem etablierten Modell für adenomatöse Polypose und kolorektalen Tumoren, wurde eine erhöhte Expression von BK- und EAGl K - Kanälen gefunden. Die Relevanz dieser Befunde fiir den Menschen wurde durch die Expression von EAGl K^- Kanälen in Biopsien von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen oder Kolontumoren bestärkt Außerdetn wurden mit Hilfe der FISH Technik (Fluorescence in situ hybidization) Amplifikationen des EAG-1 Gens in 3,4% humanen kolorektalen Adenokarzinomen nachgewiesen. Diese Amplifikation des EAG-1 Gens korrelierte mit einer schlechten Prognose. In einer weiteren Studie wurde eine erhöhte Amplifikation des KCNMAl Gens in 16% von 119 Proben von Patienten mit Prostatakrebs im Spätstadium nachgewiesen. KCNMAl kodierte für die a- Untereinheit des Ca^^ - aktivierten K^- Kanals mit großer Leitföhigkeit (BK- Kanal). In hormon- insensitiven PC-3 Zellen war der BKKanal überexprimiert. Hemmung des BK-Kanals mit Iberiotoxin führte zur Hemmung der Zellproliferation. Die erhöhte Expression von Kv- Kanälen forderte die Zellteilung von Kolonkarzinomzellen T84. Inhibition von Ky- und EAGl K^- Kanälen unterdrückte das Zellwachstum dieser Zellen. Durch die Inhibition von Kv und EAGl- K^- Kanälen wurde das Membranpotential von T84 Zellen depolarisiert, der Ca^^- abhängige Signalweg und der Na^/Hth Austauscher gehemmt Damit unterstützen Kv- und EAGl K^- Kanäle die Regulation der intrazellulären Kalziumkonzentration und des pH und forderte somit die Teilung von Karzinomzellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Bloch, M., Ousingsawat, J., Simon, R., Schraml, P., Gasser, T.C., Mihatsch, M.J., Kunzelmann, K., Bubendorf, L. KCNMAl gene amplification promotes tumor cell proliferation in human prostate cancer. Oncogene 26, 2525-2534, 2007.
- Kunzelmann, K. Ion channels and cancer. J.Membr.Biol. 205,159-173. 2005.
- Kunzelmann, K., Spitzner, M., Ousingsawat, J., Martins, J.R., Schreiber, R. Neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten? Onkologie heute 2,18-21. 2006.
- Ousingsawat, J., Spitzner, M., Puntheeranurak, S., Terracciano, L., Tomillo, L., Bubendorf, L., Kunzelmann, K., Schreiber, R. Expression of voltage-gated potassium channels in human and mouse colonic carcinoma. Clin.Cancer Res. 13, 824-831, 2007.
- Ousingsawat, J., Spitzner, M., Schreiber, R., Kunzelmann, K. Upregulation of colonic ion channels in APC ( Min/+) mice. Pflugers Arch. 456, 847-855, 2008.
- Schreiber, R Ca^^ signaling, intracellular pH and cell volume in cell proliferation. J.Membr.Biol. 205,129-137, 2005.
- Spitzner, M., Martins, J.R, Barro-Soria, R, Ousingsawat, J., Scheidt, K., Schreiber, R, Kunzelmann, K. Eagl and Bestrophin 1 are upregulated in fest growing colonic cancer cells. J.Biol.Chem. 283, 7421-7428, 2008.
- Spitzner, M., Ousingsawat, J., Scheidt, K., Kunzelmann, K, Schreiber, R. Voltage-gated K^ channels support proliferation of colonic carcinoma cells. FASEB J. 21, 35-44,2007.
