Die Rolle von fokalen Adhäsionenskontakten für die Migration von Immunzellen in einer 3-dimensionalen Umgebung

• Antragsteller: Professor Dr. Ben Fabry
• Fachliche Zuordnung: Biophysik
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 540981488

Immunzellen wie neutrophile Granulozyten, Makrophagen, T-, B- und NK-Zellen migrieren durch eine 3-D-Bindegewebsmatrix im sogenannten amöboiden Modus. Amöboide Migration ist durch eine geringe bzw. fehlende proteolytische Aktivität und Adhäsion an die extrazelluläre Matrix (ECM) gekennzeichnet. Man geht daher davon aus, dass diese Zellen keine nennenswerten Traktionskräfte erzeugen, keine fokalen Adhäsionskontakte bilden und daher nicht in der Lage sind, in nennenswertem Umfang an ECM-Fasern zu ziehen und diese umzuordnen. Im Gegensatz zu dieser vorherrschenden Theorie haben wir vor kurzem entdeckt, dass Immunzellen von einem amöboiden Migrationsmodus in einen hochgradig kontraktilen, mesenchymalen Migrationsmodus wechseln können, wenn sie mit sterischen Hindernissen in der Matrix konfrontiert werden, etwa bei geringem Porendurchmesser. Während kurzer kontraktiler Phasen von mehreren Minuten Dauer erzeugen die Immunzellen erhebliche Zugkräfte von bis zu 100 nN, vergleichbar mit Kräften, wie sie bei mesenchymalen Zellen wie Fibroblasten oder Tumorzellen nach epithelial-mesenchymalem Übergang beobachtet werden. In diesem Projekt werden wir die Hypothese testen, dass diese hohen Traktionskräfte starke, Integrin-vermittelte Zell-Matrix-Adhäsionen erfordern. In Vorversuchen haben wir eine starke Integrin-Adhäsion an die Matrix pharmakologisch oder durch Wahl nichtadhärenter Materialien verhindert bzw. beta-1 and beta-2 Integrine mit Antikörpern blockiert. Unter diesen Bedingungen migrierten die Immunzellen immer noch amöboid mit unveränderter Geschwindigkeit, aber sie waren gezwungen, sich häufiger umzuorientieren, um kleinen Poren und Hindernissen auszuweichen, was zu einer verringerten Persistenz führte. Außerdem blieben die Zellen häufiger in der Matrix stecken, was zu einer geringeren motilen Zellfraktion führte. In diesem Projekt werden wir untersuchen, wie Integrin-vermittelten Adhäsionen bei einer sterischen Behinderung der extrazellulären Matrix reguliert werden und zur effizienten Migration von Immunzellen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen