Hypoxie-induzierbarer Faktor in hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie

• Antragstellerinnen: Privatdozentin Dr. Freya Dröge; Dr. Anna Wrobeln
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 540544506

Etwa 85.000 Menschen sind von der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie (HHT) in Europa betroffen. Verschiedene Mutationen in Genen des transformierenden Wachstumsfaktor-β (TGF-β)-Signalweges führen zu einer pathologischen Erweiterung der Blutgefäße. Diese Teleangiektasien in Leber, Lunge, Darm und Gehirn führen oft zu lebensbedrohlichen Blutungen. Da TGF-β die Immunantwort reguliert, leiden HHT-Patienten gehäuft an Infektionen und einem erhöhten Sepsisrisiko, eine der Haupttodesursachen bei diesen Patienten. Das Zusammenspiel von TGF-β und Hypoxie-induzierbaren Faktoren (HIF) ist für die Aktivierung der Immunantwort notwendig. Wir konnten bereits zeigen, dass die HIF1A-Gen-, die HIF-Zielgen- und die HIF-1α-Proteinexpression in HHT-Leukozyten signifikant reduziert ist, was auf eine gestörte HIF-Regulation hinweist. In diesem Projekt soll geklärt werden, ob das verminderte Vorkommen von HIF-1α für die Immunschwäche bei HHT-Patienten verantwortlich ist und ob das Immunsystem durch eine pharmakologische Stabilisierung von HIF-1α wiederhergestellt werden kann. Wir schlagen ein Projekt mit einer Laufzeit von 36 Monaten vor, das in drei Arbeitspakete unterteilt ist. (I) HIF-1α-Suppression bei HHT-Leukozyten-Subtypen: Wir werden relevante Leukozyten-Subtypen auf ihre HIF-1α-Expression untersuchen. Darüber hinaus werden wir HIF-1α durch hypoxische oder pharmakologische Hemmung seiner regulatorischen Enzyme stabilisieren um eine Wiederherstellung der physiologischen Funktion der Immunzellen zu bewirken, was durch Messung der Zytokinfreisetzung quantifiziert werden soll. (II) Wirkung der HIF-1α-Suppression auf die Stoffwechselfunktion in HHT-Leukozyten: HIF ist ein wichtiger Stoffwechselmediator, der die Funktion der Leukozyten in Situationen mit erhöhtem Energiebedarf gewährleistet. Nach einem Entzündungsreiz schalten Leukozyten HIF-1α abhängig von aerober mitochondrialer Atmung auf anaerobe Glykolyse um (glykolytischer Switch). Die bei HHT-Patienten beobachtete Immunschwäche könnte durch die Unfähigkeit zum glykolytischen Switch verursacht werden. Wir werden mit metabolischen Flussanalysen (Seahorse) und Durchflusszytometrie untersuchen, ob die pharmakologische Stabilisierung von HIF-1α in HHT-Leukozyten zu einer Wiederherstellung der metabolischen Funktion führt und eine Aktivierung der Immunzellen ermöglicht. (III) Entzündung in HHT-Mäusen mit und ohne HIF-Stabilisierung: HHT-Mäuse mit akuter Dickdarmentzündung werden mit dem von der FDA zugelassenen HIF-Stabilisator Roxadustat behandelt. Die Immunantwort sollte durch die Stabilisierung von HIF-1α in HHT-Mäusen wiederhergestellt werden, was durch einen milderen Verlauf der Entzündung angezeigt wird. Zusammenfassung: Der Verlust von HIF-1α bei HHT führt zu einer gestörten Immunantwort. Unser Ziel ist es, diese Hypothese durch einen funktionellen Ansatz validieren und die HIF-Stabilisierung als neue pharmakologische Strategie bei HHT in Betracht zu ziehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen