Die Rolle des G Protein gekoppelten Rezeptors 15 (GPR15) bei der Rekrutierung und Funktion von T-Zellen während der viraler Myokarditis

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Diana Lindner
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 540017296

Myokarditis ist klinisch und pathologisch definiert als eine entzündliche Erkrankung des Herzmuskels. Sie wird durch nicht-infektiöse und infektiöse Agenzien verursacht, wobei die virale Infektion die häufigste Form der Myokarditis darstellt. Der klinische Verlauf der Myokarditis weist ein breites Spektrum von Outcomes auf, das von leichten Symptomen und vollständiger Genesung bis hin zu Herzfunktionsstörungen und dilatativer Kardiomyopathie (DCM) reicht. DCM nach akuter viraler Myokarditis entsteht häufig aufgrund einer anhaltenden Entzündung, die vor allem durch eine unzureichende Viruselimination und eine anschließende Viruspersistenz im Myokard verursacht wird. Daher ist die Viruseliminierung ein wichtiger Schritt zur Genesung von Patienten, die an viraler Myokarditis leiden. Bei Mäusen ist die intraperitoneale Injektion des Coxsackie-Virus B3 ein gut etabliertes Modell der viralen Myokarditis. Der 1997 erstmals identifizierte G-Protein-gekoppelte Rezeptor 15 wird als Rezeptor für die Einwandern von T-Zellen im Darm während der Kolitis beschrieben, wo GPR15 offenbar einen Gegenregulator der Entzündung darstellt. Der Knock-out von GPR15 bei Mäusen führte zu einer Verschlimmerung der Entzündung während der Kolitis, wobei der Rezeptor als T-Zell-Homing-Rezeptor, insbesondere für regulatorische T-Zellen, fungiert. Da die T-Zell-vermittelte Immunität mit Entzündungskrankheiten in Verbindung gebracht wird, untersuchten wir die Rolle von GPR15 bei viraler Myokarditis. Bei experimentell induzierter Myokarditis in Mäusen führt eine GPR15-Defizienz zu einer beeinträchtigten Genesung und einer verzögerten Viruselimination, was wahrscheinlich auf die eminenten Unterschiede in der Entzündungsreaktion während der akuten Phase der Myokarditis zurückzuführen ist. Wir stellen die Hypothese auf, dass GPR15 wahrscheinlich sowohl für die Virusbeseitigung als auch für die Dämpfung der Immunreaktion wichtig ist. Im Rahmen des Projekts soll untersucht werden, ob (i) GPR15 die zeitlich abgestimmte Einwanderung spezifischer T-Zellen in das Herz ermöglicht, (ii) GPR15 für die Funktion der T-Zellen während der Myokarditis wichtig ist, (ii) GPR15 für die Funktion von T-Zellen während der viralen Myokarditis wichtig ist und (iii) der ungünstige Verlauf der Myokarditis durch einen GPR15-Mangel bei einem bestimmten T-Zell-Subtyp begünstigt wird und (iv) die Begünstigung einer frühen T-Zell-Rekrutierung durch Überexpression des Liganden von GPR15 in WT-Mäusen die Virus-Eliminierung fördert und zu einer verbesserten Herzfunktion nach Myokarditis führt. Die erzielten Ergebnisse werden zu einem tieferen Verständnis der Funktion von GPR15 während der viralen Myokarditis führen. Sie können dazu beitragen, Schlüsselmechanismen während der akuten Phase zu identifizieren, die zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie beitragen können, die zur Entwicklung einer DCM nach viraler Myokarditis führt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen