Entwicklung Suptyp-selektiver Dopaminrezeptor-Radioliganden für die PET
Final Report Abstract
Die nuklearmedizinischen Computertomographien PET (Posrtronen•Emissions-Tomographie) und SPECT (Einzel-Photon-Computertomographie) sind leistungsstarke Verfahren für die molekulare Bildgebung. die es gestatten. die chemische Signaltransmission im Gehirn am lebenden Patienten bildlich darzustellen und zu quantifizieren. Die G-Protein-gekoppelten Subtypen des Dopaminrezeptors, D3 und D4. stehen in Verbindung mit psychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie, der Parkinson'schen Krankheit, dem Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivität-Syndrom und der Cocainsucht. Im Rahmen dieses Projektes konnten aufgrund von umfangrechen Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR-Studien) die hoch-affinen und hoch-selektiven Liganden FAUC 213 (D4-Rezeptor-Antagonist) und FAUC 365 (D3-Rezeptorantagonist) als Leitstrukturen für die Entwicklung von 18F-markierten Radioleganden für die PET entwickelt werden. In einem interdisziplinären und iterativen Arbeitsprogramm wurde die gezielte Derivatisierung der Leitstrukturen vorgenommen, hierbei kamen insbesondere Methoden der kombinatorischen Chemie zum Aufbau von Substanzbibliotheken, Rezeptorbindungs- und Funktionsstudien, und Markierungsstudien zum Einsatz. Zudem wurden computerchemische CoMFA und CoMSIA-Modelle für die Vorhersagbarkeit von D3-Rezeptoraffinitäten entwickelt und erfolgreich für das Design und die 18F-Synthese Subtyp-selektiver D3-Radioliganden verwendet. Aussichtreiche Radioliganden-Kandidaten wurden in vitro hinsichtlich Lipophilie und Serumstabilität beurteilt. sowie im Tiermodel mit Hilfe der Autoradiographie und der Kleintier-PET. Als D3-Radiolegand fur die PET konnte ein 18F-markiertes Nikotinsäureamid-Derivat als hoch-affiner (Ki< 1nM), Subtyp-selektiver (D2/D3 = 133) D3-Liganden in vitro charakterisiert werden, der jedoch in vivo die Bildgebung der D3-Rezeptoren leider nicht möglich machte. Weitere Untersuchungen über verbesserte PET-Liganden sind daher notwendig. Mit [18F]FAUC F41 Konnte erstmals ein selektiver inverser D4-Agonist als PET-Ligand mit hoher D4-Subtypselektivität charakterisiert werden, dessen D4-spezifische Bindung Im Rahmen von ersten Studien am Tiermodell erfolgreich bestätigt wurde.
Publications
- Interactive SAR studies: rational discovery of super-potent and highly selective dopamine D3 receptor antagonists and partial agonists. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 45. 2002, Issue 21, pp. 4594–4597.
Bettinetti, L., Schlotter, K., Hubner, H., Gmeiner, P.
(See online at https://dx.doi.org/10.1021/jm025558r) - Attenuation of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) neurotoxicity by the novel selective dopamine D3-receptor partial agonist FAUC 329 predominantly in the nucleus accumbens of mice. Biochemical Pharmacology, Vol. 66. 2003, Issue 6, pp. 1025-1032.
Boeckler, F., Leng, A., Mura, A., Bettinetti, L., Feldon, J., Gmeiner, P., Ferger, B.
(See online at https://doi.org/10.1016/S0006-2952(03)00451-9) - FAUC 213, a highly selective dopamine D4 receptor full antagonist, exhibits atypical antipsychotic properties in behavioural and neurochemical models of schizophrenia. Psychopharmacology, Vol. 175.2004, Issue 1, pp. 7–17.
Boeckler, F., Russig, H., Zhang, W., Löber, S., Schetz, J., Hübner, H., Ferger, 6., Gmeiner, P., Feldon, J.
(See online at https://doi.org/10.1007/s00213-004-1782-1) - Synthesis and evaluation of 18F-labeled dopamine D3 receptor ligands as potential PET imaging agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 15. 2005, Issue 21, pp. 4819-4823.
Hocke C., Prante, 0., Lober, S., Hübner, H., Gmeiner, P., Kuwert, T.
(See online at https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2005.07.037) - Tissue distribution of radioiodinated FAUC113 - Assessment of a pyrazolo(1,5-a1pyridine based dopamine D4 receptor radioligand candidate. Nuklearmedizin, Vol. 45.2006, Issue 1, pp. 41-48.
Prante, 0., Hocke, C., Löber, S., Hübner, H., Gmeiner, P., Kuwert, T.
(See online at https://dx.doi.org/10.1055/s-0038-1623933) - Structure-selectivity investigations of D2-like receptor ligands by CoMFA and CoMSIA guiding the discovery of D3 selective PET radioligands. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 50.2007, Issue 3, pp. 489–500.
Salama, I., Hocke, C., Utz, W., Prante, 0., Boeckler, F., Hübner, H., Kuwert, T., Gmeiner, P.
(See online at https://dx.doi.org/10.1021/jm0611152) - Synthesis, Radiofluorination and In Vitro Evaluation of Pyrazolo[1.5-alpyridine Based Dopamine D4 Receptor Ligands: Discovery of an Inverse Agonist Radioligand for PET. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 51.2008, Issue 6, pp. 1800–1810.
Prante 0., Tietze R., Hocke C., Löber S., Hübner H., Kuwert T., Gmeiner P.
(See online at https://dx.doi.org/10.1021/jm701375u) - Parallel synthesis of potent dopaminergic N-phenyltriazole carboxamides applying a novel dick chemistry based phenol linker.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 17. 2009, Issue 15, pp. 5482-5487.
Loaiza P.R., Löber S., Hübner H., Gmeiner P.
(See online at https://doi.org/10.1016/j.bmc.2009.06.041) - A series of 18F-labelled pyridinylphenyl amides as subtype-selective radioligands for the dopamine D3 receptor. ChemMedChem, Vol. 5. 2010, Issue 6, pp. 941-948.
Hocke C., Maschauer S., Hübner H., Löber S., Utz W., Kuwert T., Gmeiner P., Prante 0.
(See online at https://doi.org/10.1002/cmdc.201000067) - Evaluation of 18F-labeled benzodioxine piperazine-based dopamine D4 receptor ligands: lipophilicity as a determinate of nonspecific binding. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 54. 2011, Issue 24, pp. 8343–8352.
Kügler F., Sihver W., Ermert J., Hübner H., Gmeiner P., Prante 0., Coenen H.H.
(See online at https://dx.doi.org/10.1021/jm200762g) - Subtype-selective dopamine receptor radioligands for PET imaging: current status and recent developments. Current Medicinal Chemistry, Vol. 19. 2012, Issue 23, pp. 3957-3966.
Banerjee A., Prante 0.
(See online at https://doi.org/10.2174/092986712802002518) - Click chemistry based synthesis of dopamine D4 selective receptor ligands for the selection of potential PET travers. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 23. 2013, Issue 22, pp. 6079-6082.
Banerjee A., Maschauer S., Hübner H., Gmeiner P., Prante 0.
(See online at https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.09.026) - Biodistribution studies of two 18F-labeled pyridinylphenyl amides as subtype selective radioligands for the dopamine 03 receptor.
Nuclear Medicine and Biology, Vol. 41. 2014, Issue 3, pp. 223-228.
Hocke C., Cumming P., Maschauer S., Kuwert T., Gmeiner P., Prante 0.
(See online at https://doi.org/10.1016/j.nucmedbio.2013.12.014) - Synthesis and evaluation of fluoro substituted pyridinylcarboxamides and their phenylazo analogues for potential dopamine 03 receptor PET imaging. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 24. 2014, Issue 23, pp. 5399-5403.
Nebel N., Maschauer S., Bartuschat A.L., Fehler S.K., Hübner H., Gmeiner P., Kuwert T., Heinrich M.R., Prante 0., Hocke C.
(See online at https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2014.10.043)
