Bedeutung von Beta-2 Integrinen auf immunregulatorischen Zellen für die Immun-Evasion von Tumoren

• Antragsteller: Professor Dr. Stephan Grabbe
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 539441227

Beta(ß)2-Integrine sind heterodimere Oberflächenrezeptoren, die aus einer variablen Alpha- (CD11a-d) und einer konstanten Beta-Untereinheit (CD18) bestehen. CD11a/CD18 (LFA-1) wird von allen Leukozyten exprimiert. Von allen Mitgliedern der ß2-Integrinfamilie exprimieren T-Zellen nur LFA-1. Im Gegensatz dazu ist die Expression von CD11b/CD18 (MAC-1) weitgehend auf myeloische Zelltypen restringiert. Beide ß2-Integrine binden an interzelluläre Adhäsionsmoleküle und tragen so zur Migration von Leukozyten bei. Außerdem ist LFA-1 eine wichtige Komponente der immunologischen Synapse und reguliert die Aktivierung und Polarisierung von T-Zellen. MAC-1 bindet eine Reihe verschiedener Liganden und ist an verschiedenen immunregulatorischen und Signalprozessen beteiligt. In den bislang zur Untersuchung der immunologischen Bedeutung der ß2-Integrine erzeugten transgenen Mäusestämmen wurden entweder CD18 oder eine der verschiedenen CD11-Untereinheiten konstitutiv ausgeknockt. Dies schränkt ihre Verwendung zur Klärung der zelltyp-spezifischen Bedeutung von ß2-Integrinen im pathophysiologischen Kontext ein. Daher haben wir Mausstämme mit einem Knockdown von ß2-Integrinen spezifisch in Neutrophilen bzw. regulatorischen T-Zellen (Treg) generiert. Tumor-assoziierte Neutrophile (TAN) und damit eng assoziierte granulozytäre myeloide Suppressorzellen (gMDSC) sowie Treg inhibieren anti-Tumor-Immunantworten. Nach einer Inokulation mit B16-Melanomzellen entwickelten Mäuse mit einem TAN/gMDSC- oder einem Treg-spezifischem ß2-Integrin-knockdown im Gegensatz zu Kontrollmäusen entweder keinen Tumor oder die Tumor-Wachstumsrate war deutlich geringer als bei den Kontrollmäusen. Tumore von Mäusen mit einer ß2-Integrin-Defizienz in TAN/gMDSC oder Treg wiesen generell weniger Treg und eine erhöhte Frequenz PD-L1 exprimierender Tumorzellen auf, was auf ein entzündetes Tumor-Mikromilieu (TME) hindeutet. Wir stellen die Hypothese auf, dass ß2-Integrine für die funktionale Wechselwirkung von TAN/gMDSC und Treg sowie deren immun-inhibitorische Eigenschaften erforderlich sind. Das beantragte Projekt zielt darauf ab, (i) die Bedeutung von ß2-Integrinen in TAN/gMDSC und Treg für deren Induktion, Expansion, Aktivierung und immunregulatorische Funktionen zu entschlüsseln, (ii) die Bedeutung von ß2-Integrinen für die Interaktion von Treg, TAN/gMDSC, antigenpräsentierenden Zellen, T-Effektorzellen und Tumorzellen aufzuklären; (iii) die Genexpressionsprofile tumorinfiltrierender Treg und TAN/gMDSC im Verlauf der Tumoretablierung und des Tumorwachstums zu untersuchen und (iv) die therapeutische Wirksamkeit einer Immun-Checkpoint-Inhibition in tumorbelasteten Mäusen mit ß2-Integrin-Defizienz zu studieren. Die Ergebnisse dieser Studien werden unser Verständnis für die Bedeutung von ß2-Integrinen für die immunregulatorische Aktivität von Leukozytenpopulationen im Tumor-Mikromilieu vertiefen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Privatdozent Dr. Matthias Bros