Eine räumlich aufgeschlüsselte Transkriptom- und Proteom-Analyse der chronisch aktiven Antikörper-vermittelten Abstoßung bei Nierentransplantation

• Antragstellerin: Friederike Selbach
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 539291308

Die Nierentransplantation (KTx) ist die Therapie der Wahl für Patient*innen mit terminalem Nierenversagen, doch das langfristige Transplantatüberleben ist unzureichend. Die chronisch aktive Antikörper-vermittelte Abstoßung (CAAMR) ist unter moderner Immunsuppression eine der Hauptursachen für den Transplantatverlust. Eine wirksame Therapie fehlt. Die Pathophysiologie der CAAMR beruht auf der immunologischen Vermittlung von akuter Gewebeschädigung und chronischem Umbau des Nierenparenchyms, wobei die Rolle der spenderspezifischen Antikörper (DSA) weiterhin unvollständig geklärt ist. Lokale Pathologien scheinen einen großen Einfluss auf die Ausbildung und den Verlauf der CAAMR zu haben und auch die Banff-Klassifikation bezieht sich zur Diagnosestellung auf streng örtlich verankerte histopathologische Auffälligkeiten. Wir der Überzeugung, dass eine räumlich hochaufgelöste Analyse der zellulären und molekularen Merkmale von CAAMR unter Verwendung von räumlicher Transkriptom- (ST) und Proteom-Analyse den stark variierenden Grad der Schädigung in den verschiedenen Regionen der Niere adäquat darstellt und wertvolle Informationen über lokale Abstoßungsmechanismen liefern wird. Das Labor von Paolo Cravedi an der Mount Sinai School of Medicine hat ST bereits erfolgreich in Nierenbiopsien von Patienten mit chronischen glomerulären Erkrankungen und akuter T-Zell-vermittelter Abstoßung (TCMR) nach KTx angewandt. Dort zeigten sich lokale Unterschiede der Genexpression in Tubuli und Glomeruli, sowie bei TCMR für die ST-Daten eine potentielle Überlegenheit in der Früherkennung von Abstoßung gegenüber der Histologie. Auf dieser Grundlage planen wir eine räumlich aufgelöste Transkriptom- und Proteom-Analyse von Nierentransplantat-Biopsien von Patienten mit DSA-positiver und negativer CAAMR, DSA-positiver und negativer nicht abstoßender KTx und gesunden Kontrollen durchzuführen. Wir werden die Hypothese testen, dass eine antikörperabhängige und -unabhängige Endothelschädigung zur Komplementaktivierung und zur Rekrutierung von Entzündungszellen führt, woraufhin ein Regenerationsprogramm des Transplantats der fortschreitenden Fibrose und dem Funktionsverlust versucht entgegenzuwirken. Mit den gewonnenen Daten wollen wir die fokalen Mechanismen der Endothelschädigung, Komplementaktivierung, Rekrutierung von Immunzellen, Reparatur von Gewebeschäden und der fortschreitenden Fibrose aufschlüsseln. Die neu identifizierten Signalwege werden mithilfe der Immunfluoreszenz in einer größeren Kohorte validiert und die molekularen Ergebnisse mit klinisch relevanten Patientendaten korreliert werden. Die Entschlüsselung der räumlichen Heterogenität von Entzündungs- und Regenerationsprogrammen bei KTx birgt das Potenzial die Pathophysiologie der Transplantatabstoßung besser zu verstehen, Biomarker zu entdecken, hypothesengesteuerte Therapien zu entwickeln und das langfristige Überleben von Nierentransplantaten zu verbessern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Paolo Cravedi; Dr. John R. Lee