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Projekt
Identifizierung von Nischenfaktoren und entzündlichen Zytokinen, welche die klonale Progression bei MPN vorantreiben
Antragstellerin
Professorin Dr. Christine Dierks
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517204983
Der Progress einer chronischen MPN-Erkrankung in eine MPN-Blastenphase ist mit einer sehr schlechten Prognose assoziiert. Wichtige Risikofaktoren des Transformationsprozesses sind chronische inflammatorische Prozesse und eine Leukozytose, die vor allem auf einer Expansion JAK2 V617F+ Zellen im peripheren Blut, im Knochenmark und in der Milz beruht. JAK2 V617F+ Granulozyten zeigen eine verminderte Apoptose, sind hyperaktiv und sezernieren eine Vielzahl an inflammatorischen Zytokinen, wie IL-6, TNF-α und Hedgehog-Liganden (HH). In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass eine vermehrte Sekretion von HH Liganden zu einer Aktivierung des HH Signalweges in Nischenzellen (MSCs und Osteoblasten) und auch in Stammzellen (HSCs) führt und eine Reorganisation der Stammzellnische verursacht. Eine konstitutive HH Aktivierung (Ptch2-/-) verursacht direkt einen MPN Phänotyp mit Leukozytose, Blastenmobilisierung und Splenomegalie. Die Kombination aus einer Aktivierung des HH Signalweges in der Stammzellnische mit einer Überexpression von JAK2 V617F in der Hämatopoese verursacht in allen Fällen die Transformation einer MPN Erkrankung in eine akute Leukämie. Die transformierte Nische ermöglicht die Ausweitung des leukämischen Stammzellpools (LSCs) auf Kosten normaler HSCs und führt zu einem Verlust an ruhenden und selbst-erneuernden HSCs und unterstützt die Entstehung sekundäre Mutationen und chromosomaler Aberrationen innerhalb des HSC/LSC Pools. Versuche in AML-Tiermodellen zeigen, dass HH Inhibitoren den Krankheitsverlauf sowie die LSC Frequenz reduzieren können und die Re-Transplantierbarkeit der Erkrankung vermindert wird. Der SMO/HH Inhibitor Glasdegib ist für die Therapie der AML des älteren Menschen zugelassen. Aus diesen Vorarbeiten ergeben sich folgende Fragestellungen die nun innerhalb der Forschergruppe und in Zusammenarbeit mit den anderen Gruppen beantwortet werden sollen: 1. Kann eine frühzeitige HH Inhibition die Transformation von Myeloproliferativen Erkrankungen in akute Leukämien verhindern und die Reorganisation der Stammzellnische umkehren? 2. Kann die Depletion von aktivierten Granulozyten in MPNs die leukämische Progression verhindern und die Transformation der Stammzellnische verhindern? 3. Welche Zytokin/Rezeptorkombinationen sind essentiell für die Interaktion der Granulozyten mit HSCs und/oder LSCs sowie verschiedenen Nischenzellen in MPNs und können als neue Targets dienen um den Transformationsprozess zu blockieren. Ziel des Projektes ist es die Rolle der Granulozyten und inflammatorischen Zytokine bei MPN und ihren Einfluss auf den Transformationsprozess in Richtung Leukämien aufzuklären und Zielstrukturen zu identifizieren, die diese Progression verhindern.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
